人表皮生长因子受体2（HER2）突变（即ERBB2突变）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率约为2%~4%，与女性、亚裔、不吸烟、腺癌组织学特征相关。其中，HER2 20号外显子插入突变（HER2 exon20ins）最常见，约占71%~76%%[1-2]。这类患者往往面临着疾病进展快、预后不良、易复发的困境。HER2 exon20ins 突变与EGFR exon 20ins突变具有相似的空间结构，其固有的耐药特性导致化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗、传统TKI等治疗效果有限[3-4]。舒沃替尼作为我国自主研发的一种口服、不可逆、针对多种EGFR突变亚型的高选择性小分子抑制剂，凭借针对EGFR exon20ins NSCLC的出色疗效，已在我国正式获批[5]。针对经治HER2 exon20ins 突变晚期NSCLC，舒沃替尼早期研究数据提示在“300mg QD”剂量下客观缓解率（ORR）为25%、疾病控制率（DCR）为75%[6]，为HER2 exon20ins NSCLC患者治疗提供了一种全新选择。
本文分享三例HER2 exon20ins NSCLC患者接受舒沃替尼单药治疗的病例：无论经多线治疗还是初治的HER2 exon20ins NSCLC患者，接受舒沃替尼治疗后肿瘤明显缩小，达到部分缓解（PR），且患者治疗期间安全性、耐受性良好，为临床实践中HER2 exon20ins NSCLC患者接受舒沃替尼治疗提供真实世界案例参考。
病例分享一
HER2 exon20ins 突变晚期NSCLC，肺内多发转移；术后复发接受多种治疗方案及ADC药物治疗失败，五线接受舒沃替尼单药（300mg QD）治疗3个月后达PR，目前PFS超过9个月。
一般信息：
59岁女性，因“右肺恶性肿瘤术后复发”就诊，2022年4月确诊为“右肺下叶腺癌，Ⅳ期，肺内多发转移”
NGS基因检测：
HER2 exon20ins 突变
手术史：
于2021年6月行右肺下叶切除术+系统性淋巴结清扫术，术后免疫组化病理示：（右肺下叶）浸润性腺癌（腺泡型+乳头型）。
系统治疗史：
・术后辅助治疗：术后行EGFR基因检测示无突变，于2021年7月行4周期DP方案辅助化疗。
・因疾病进展，2022年5月，行“PC方案化疗+贝伐珠单抗”治疗2周期，疗效评估：疾病稳定（SD）；1个月后，因3度骨髓抑制，改予“PC方案化疗+替雷利珠单抗”治疗2周期，疗效评估：SD；
・ 2022年8月，因化疗后骨髓抑制明显，改予“白蛋白紫杉醇+替雷利珠单抗”治疗1周期，出现2级免疫治疗相关性肺炎及肝炎。9月停用替雷利珠单抗，并予甲泼尼龙全身治疗免疫相关不良反应。
・2022年10月至2023年4月，因化疗不敏感换用“吡咯替尼（320mg/日）”治疗，疗效评估：SD。后因间质性肺炎2级，停用吡咯替尼。
・2023年5月换用“安罗替尼（10mg/日）”治疗，疗效评估：SD。2023年6月底行“安罗替尼（12mg/日）+白蛋白紫杉醇（150mg）”治疗1周期。2023年8月至10月，因化疗后4度骨髓抑制，停用化疗，仅“安罗替尼（12mg/日）”治疗。2023年11月至2024年1月，因安罗替尼相关副反应减量治疗，疗效评估：PD。
・2024年2月，因疾病进展使用“德曲妥珠单抗”治疗1周期，疗效评估：SD。
舒沃替尼治疗史:
2024年3月，因德曲妥珠单抗不良反应（3级口腔炎、乏力、消瘦等）以及疗效不显著，换用“舒沃替尼（300mg QD）”治疗，3个月后复查胸部CT示，双肺多发转移瘤较前明显缩小，疗效评估达PR。2024年9月复查，疗效评估持续 SD。截止发稿日，患者PFS已超 9 个月。
图1：患者接受舒沃替尼治疗前（左）、后（右）影像学检查变化
病例分享二
HER2 exon20ins 突变晚期NSCLC，伴左肺门、纵隔内淋巴结转移；术后复发经系统性治疗和靶向治疗失败后，接受舒沃替尼单药（300mg QD）三线治疗一个月后，疗效评估达PR并维持至今，目前PFS超过10个月。
一般信息：
61岁女性，因“左肺恶性肿瘤术后复发”就诊，2023年3月确诊为“左肺上叶腺癌，ⅣA期”
NGS基因检测：
HER2 exon20ins 突变
手术史：
・于2017年12月行左乳肿物切除术+左乳癌改良根治术，术后病理示：左乳腺浸润性导管癌。
・于2022年1月行左上肺恶性肿瘤+淋巴结清扫术，术后病理示：（左肺上叶）癌，考虑腺癌，区域淋巴结可见癌转移。
系统治疗史：
・ 术后辅助治疗：2022年4月至6月，行“培美曲塞+卡铂”术后辅助治疗4周期，疗效评估为SD。
・2023年4月至6月，因疾病进展使用“培美曲塞+铂类+信迪利单抗”治疗4周期，疗效评估为PD。
・2023年7月，因疾病进展换用“达可替尼”治疗4个月，复查发现疾病进展。
舒沃替尼治疗史：
2023年12月，因疾病进展换用“舒沃替尼（300mg QD）”治疗，1个月后患者复查胸部CT显示右肺上叶病灶缩小35%，肺部病灶大小由1.7×1.2cm缩小至1.1×0.7cm；左肺门及纵隔内部分淋巴结较前减小，较大者短径从约1.6cm缩小至约1.3cm，疗效评估达PR。舒沃替尼治疗3个月和6个月后复查胸部CT显示肺部病灶持续缓解，疗效评估维持PR，无进展生存期（PFS）超过6个月。患者靶向治疗期间未出现明显不良反应，整体耐受良好。
病例分享三
HER2 exon20ins 突变晚期NSCLC，伴肝、骨、脑、淋巴结多发转移；一线接受舒沃替尼单药（300mg QD）治疗，首次评估即达PR，目前PFS已超过9个月。
一般信息：
48岁女性，因“双侧臀部疼痛1月余，发现左下肺肿物1天”就诊，2024年4月确诊为“左肺腺癌，伴肝、骨、脑、淋巴结多发转移，ⅣB期”
NGS基因检测：
HER2 exon20ins 突变（G778_P780dup）
舒沃替尼治疗史：
患者拒绝行化疗，2024年4月行“舒沃替尼（300mg QD）”及护骨治疗。治疗2周期和4周期后复查胸部CT显示，左肺下叶病灶大小由基线30×23mm持续缩小至22x15mm和18×12mm；左肺门及纵隔内部分淋巴结较前减小，较大者短径从约25mm持续缩小至约19mm和10mm，首次疗效评估达PR，现持续PR状态已超9个月。患者在舒沃替尼治疗期间仅发生轻度腹泻，整体安全性、耐受性良好。截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗。
专家点评
（按姓氏拼音排序）
刘东颖教授：
HER2突变晚期NSCLC患者的治疗仍面临诸多挑战，其一线治疗参考驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗[7]，含铂化疗仍是当前首选方案，但总体预后欠佳。近期，抗体偶联药物（ADC）在中国获批了后线治疗HER2突变NSCLC的新适应症[8]，然而ADC药物的本质是精准化疗，临床上仍有部分患者可能无法耐受或疗效不理想。因此，临床上仍迫切需求一款有效且可耐受的针对HER2 exon20ins NSCLC靶向药物。此前，舒沃替尼凭借创新的分子结构设计和惊艳的研究结果多次亮相于国际学术舞台，作为一款针对多种EGFR突变的高选择性TKI，在HER2 exon20ins NSCLC中也看到了令人鼓舞的抗肿瘤疗效，且安全性良好，为这类患者提供了全新的治疗选择。
上述三个病例表明，舒沃替尼治疗HER2 exon20ins NSCLC患者，疗效显著且持久。尤其在病例二中，患者接受舒沃替尼后线治疗一个月后，肺部靶病灶缩小35%，疗效评估达PR，表现出强效缩瘤的出色疗效；治疗3个月和6个月后复查显示肺部病灶持续缓解，疗效维持PR，PFS已超过10个月。既往研究数据显示，HER2突变晚期NSCLC患者一线治疗进展后应用传统化疗方案疗效不佳，PFS不足5个月[9]。而此案例中，舒沃替尼三线治疗的PFS令人欣喜，该患者目前仍在接受治疗，其最终PFS结果非常值得期待。此外，患者在治疗期间未出现明显的不良反应，整体耐受性良好。这一病例提示舒沃替尼对于HER2 exon20ins NSCLC患者可能具有潜在的治疗价值，有望成为这类罕见突变可能的治疗选择。
刘强教授：
尽管抗HER2靶向治疗改善了HER2阳性乳腺癌、胃癌患者的疗效，但在肺癌领域，靶向HER2 exon20ins 突变的TKI疗效不佳，真实世界中化疗联合免疫或抗血管生成治疗的疗效也不理想。近年来，随着新兴治疗的不断涌现，HER2突变晚期NSCLC的治疗迎来革新。临床前研究显示，创新小分子TKI舒沃替尼的柔性结构能够通过结合HER2突变蛋白体上不同的结合口袋。对HER2突变NSCLC具有一定的抑制作用。舒沃替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究研究结果显示，在300mg剂量下对经治HER2 exon20ins 突变晚期NSCLC患者的ORR达25%，DCR为75%[6]，为临床实践提供理论依据。
在上述三个病例中，无论是一线还是后线治疗，舒沃替尼均取得了显著的缩瘤效果。尤其在第一个病例中，该患者的治疗历程曲折，在接受不同药物治疗方案相继失败或不耐受后，最终选择舒沃替尼作为五线治疗药物，疗效评估依然达到PR，治疗3个月后双肺多发转移瘤明显缩小，这样的疗效对于体能状态较差、对现有药物不敏感的难治性患者来说实属不易。并且，口服给药也提高了多线经治患者的用药便利性和依从性。在此案例中，舒沃替尼作为安全有效的后线治疗选择，为难治性患者提供了新的生机。
王志辉教授：
HER2突变晚期NSCLC的治疗一直是临床关注的热点话题，由于缺乏针对性疗法，目前其一线治疗仍参照无驱动基因NSCLC的治疗，后线治疗领域近期迎来了ADC药物的突破。HER2突变NSCLC是一种异质性较强的疾病，回顾性研究提示，不同突变亚型患者在治疗中的疗效存在差异 [10]，其中有研究发现接受免疫联合治疗的HER2 exon20ins 突变比非HER2 exon20ins 突变NSCLC患者表现出更差的疗效。精准诊疗通过识别突变基因的位点信息，可以帮助我们在已有的治疗方案中找到更具针对性和疗效更佳的方案[11]。
在病例三中，该初治患者拒绝化疗，在尊重患者意愿情况下如何选择一线治疗成为难题。注意到该患者基因检测结果为G778_P780dup亚型，且回顾性研究显示HER2 exon20ins G778_P780dup亚型患者对EGFR TKI治疗更敏感[10]。临床前基础研究显示舒沃替尼针对该亚型的IC50值为5.7nM[6]，与其针对EGFR ex20ins亚型的抑制水平相当。因此，应用舒沃替尼成为“双向奔赴”的选择。舒沃替尼的疗效也不负众望，即使该患者伴肝、骨、脑、淋巴结多发转移，在一线应用舒沃替尼后首次疗效评估即达到PR并持续缓解，PFS为9个月，未来可期。患者在治疗期间仅出现轻度腹泻，经对症处理后好转，整体安全性可控、耐受。综上，本文分享的三个病例均印证了舒沃替尼在HER2 exon20ins突变晚期NSCLC一线和后线治疗中的疗效和安全性，为今后临床实践提供了更多参考依据。在当前国内靶向HER2 突变NSCLC治疗选择较少的情况下，舒沃替尼是临床值得尝试的全新选择。
参考文献
[1] Zhang S, et al. Thorac Cancer . 2023 Jan;14(1)91-104.
[2] Xu F, et al. JCO. 2022 June;40.16 suppl.8546.
[3] Robichaux JP, et al. Nat Med. 2018 May;24(5):638-646.
[4] Tan AC, et al. JCO Precis Oncol. 2022 Oct;6:e2200278.
[5]https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypqxgg/gggzjzh/20230823160455134.html
[6] Data on File.
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024版》
[8] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/enhertu-approved-in-china-as-first-her2-directe-therapy-for-patients-with-her2-mutant-metastatic-non-small-cell-lung-cancer.html
[9] Wang Y, et al. BMC Cancer. 2018 Mar 27;18(1):326.
[10] Fang W, et al. Oncologist. 2020 Mar;25(3):e545-e554.
[11] Tu HY, et al. Mol Oncol. 2023 Aug;17(8):1581-1594.
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