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BRAF V600E突变肠癌双靶+FOLFOX一线适应证获FDA加速批准

2024年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年12月20日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准encorafenib（Braftovi，Array BioPharma Inc.，辉瑞公司的子公司）联合西妥昔单抗和mFOLFOX6治疗携带BRAF V600E突变的（通过FDA批准的检测方法检测）转移性结直肠癌（mCRC）患者。

获批依据

此次获批是基于BREAKWATER（NCT 04607421）研究的数据，这是一项活性对照、开放标签的多中心Ⅲ期临床试验。入组未经治疗的BRAF V600E突变阳性（通过Qiagen therascreen BRAF V600E RGQ聚合酶链反应试剂盒检测）mCRC患者。患者最初以1∶1∶1的比例随机分配至以下治疗组之一：

1）encorafenib口服每日一次，西妥昔单抗静脉输注每2周一次（encorafenib+西妥昔单抗组）；

2）encorafenib口服每日一次，西妥昔单抗静脉输注每2周一次，mFOLFOX6静脉输注每2周一次（encorafenib+西妥昔单抗+mFOLFOX6组）；

3）mFOLFOX 6、FOLFOXIRI（均每2周一次）或CAPOX（每3周一次），联合或不联合贝伐珠单抗（对照组）。

后来试验方案进行了修订，将随机化（1∶1）限制在encorafenib+西妥昔单抗+mFOLFOX6组和对照组。所有组的治疗均持续至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意、失访或死亡。此次加速批准是基于encorafenib+西妥昔单抗+mFOLFOX6组与对照组相比的结果，描述如下。
主要疗效结局指标为经盲法独立中心审查评估确认的客观缓解率（ORR），在每组随机分配的前110例患者中进行评估。结果encorafenib+西妥昔单抗+mFOLFOX6组ORR为61%，对照组为40%；两组的中位缓解持续时间（DoR）分别为13.9个月和11.1个月。

BREAKWATER研究仍在正在进行中，未来的无进展生存期和总生存期结果将作为此次加速批准的上市后确证性证据。

该方案最常见的不良反应（≥25%）为周围神经病变、恶心、疲乏、皮疹、腹泻、食欲下降、呕吐、出血、腹痛和发热。最常见的（≥20%）3级或4级实验室检查异常为脂肪酶升高和中性粒细胞计数降低。

推荐的encorafenib剂量为300 mg（75 mg胶囊4粒），每日一次口服，与西妥昔单抗和mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

BRAF V600E突变肠癌靶向治疗的研究进展

BRAF V600E突变存在于约10%的结直肠癌（CRC）中，BRAF V600E突变CRC患者预后差，对单用BRAF抑制剂的反应也差。

研究表明，CRC的BRAF抑制激活了替代的EGFR通路，使EGFR成为对BRAF抑制产生适应性耐药的主要机制，这一发现激发了多项BRAF和EGFR联合抑制的研究的开展，最有名最成功的就是MD Anderson的Scott Kopetz教授团队开展的系列研究。Scott Kopetz教授先是开展了SWOG S1406研究，以伊立替康（化疗）+西妥昔单抗（EGFR抑制剂）±维莫非尼（BRAF抑制剂）用于BRAF V600E突变经治肠癌。此后，Scott Kopetz教授又在这类患者中开展了BEACON研究，使用的是encorafenib（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（EGFR抑制剂）±binimetinib（MEK抑制剂）。这两项研究都显示了EGFR和BRAF抑制剂联合治疗的益处。FDA基于BEACON研究于2020年8月批准了encorafenib（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（EGFR抑制剂）方案用于经治的BRAF V600E突变mCRC患者。Scott Kopetz教授因而又开展了BREAKWATER研究，在BRAF/EGFR抑制剂联合治疗中加入化疗，用于一线治疗。

参考文献

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-encorafenib-cetuximab-and-mfolfox6-metastatic-colorectal-cancer-braf
[2] Kopetz S, Guthrie KA, Morris VK, et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol, 2020.
[3] Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med, 2019, 381(17): 1632-1643.
[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-HYF

01月19日

邓勇

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

谢谢分享，学习到了

2024年12月30日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

BRAF V600E突变肠癌双靶+FOLFOX一线适应证获FDA加速批准

2024年12月28日

魏植强

三明市第一医院沙县医院 | 肿瘤内科

每天学习一点点，每天进步一点点。