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2024 SABCS｜Charles Geyer教授剖析NSABP B-59研究中的失与得

2024年12月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）于12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。该会议汇聚了全球约1万名临床医生和专家，是规模最大、最具影响力的乳腺癌研究盛会。

本次大会上，来自美国匹兹堡大学的Charles Geyer教授的一项在Ⅱ期和Ⅲ期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，应用阿替利珠单抗或安慰剂进行新辅助化疗后，使用阿替利珠单抗或安慰剂进行辅助疗法的随机双盲Ⅲ期临床试验（摘要号：GS3-05）^[1]引起广泛关注与讨论。【肿瘤资讯】第一时间在现场连线Charles Geyer教授进行专访，围绕该研究展开深度解读。

Q1:该研究立足于怎样的背景？旨在解决什么样的治疗需求？

Charles Geyer：这是一项大规模Ⅲ期研究，旨在探索能进一步改善更具侵袭性且更难治的乳腺癌即TNBC患者预后的治疗策略。TNBC生长速度快且侵袭性强，其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）均为阴性，难以从相应靶向治疗中获益。化疗作为TNBC患者主要治疗手段，在过去几十年中里，尽管化疗治疗也在不断改进，但研究者让在寻找新的药物或不同治疗方案以更好地治疗TNBC患者。

TNBC的显著特点之一是其基因组的不稳定性，这也是其快速生长的原因之一。然而，这一特性也使得这些癌细胞具有较高的免疫原性。既往研究发现，TNBC肿瘤细胞中通常含有免疫细胞，被称为肿瘤浸润淋巴细胞，免疫治疗或对其有效。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗在黑色素瘤和其他肿瘤治疗中相继取得成功，且既往TNBC晚期应用免疫治疗结果引发广泛关注。基于这样的背景，我们团队尝试将免疫治疗前移至早期乳腺癌患者，并积极开展围术期治疗探索。但面临的一个关键问题是，应将治疗方案应用于新辅助治疗探索，还是将其投入辅助治疗阶段尝试。

最终，这项探索阿替利珠单抗联合化疗对比化疗单药围术期治疗方案治疗Ⅱ期和Ⅲ期TNBC患者的疗效与安全性的随机双盲Ⅲ期临床研究（NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究）由此开展。该研究耗时41个月，并涉及1550名患者，并最终发现，阿替利珠单抗联合化疗围术期治疗方案可带来完全病理缓解（pCR）和无事件生存率（EFS）的提高。

Q2：该研究取得了怎样的结果？您对该结果的意义作何评价？

Charles Geyer：NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究主要终点为EFS，经过一段时间的观察、数据收集及分析，团队终于呈现出初步分析结果。但遗憾的是，该研究结果并未显示阿替利珠单抗围术期方案能带来EFS的“显著”改善——尽管从数量上来看，阿替利珠单抗组中复发患者的例数较安慰剂组少（N=110 vs N=133），但这一结果仅代表试验组方案可降低20%疾病复发或死亡风险，未达到预先设定的主要研究终点（至少降低30%风险），因此从主要研究重点的角度出发，本研究为阴性结果。

不同于KEYNOTE-522研究^[2]取得了阳性结果，本研究在主要终点上呈阴性可能存在几点原因：第一，前者采用的是PD-1抑制剂，而本研究使用的是PD-L1抑制剂；第二；本研究中淋巴结阴性乳腺癌患者比例更高，达59%；第三，本研究中仅63%接受了剂量密集AC化疗方案。这些因素均可能影响NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究最终结果。在分析森林图时发现，阿替利珠单抗围术期治疗方案在PD-L1表达阳性和肿瘤＞3cm的患者中显示出一定程度上获益。

总之，尽管本研究未能取得阳性结果，但对于部分特定人群，阿替利珠单抗围术期方案仍可显示出一定抗肿瘤治疗活性，或可带来生存获益，仍需进一步研究确认。目前，阿替利珠单抗在TNBC早期患者中应用尚不明确，我们团队计划通过转化研究以进一步探索生物标志物，以期筛选TNBC中围术期免疫治疗获益的优势人群。

Q3: 基于这项研究的结果，您认为未来TNBC免疫治疗还有哪些值得探索的方向？您和您的团队接下来有哪些具体的研究计划？

Charles Geyer：基于目前的研究成果，团队也在思考进一步探索的新方向。比如，对于新辅助免疫治疗non-pCR的患者，ADC药物是否能取得更好的结果？第一二代ADC药物的使用，或与ICIs的联用都可能极具应用潜力，或能带来更多新兴发现。

此外，随着循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术的进步，微小数量的癌细胞如今逐渐能被识别，这也将有助于帮助更合理地选择治疗时间、治疗药物和停药时机。目前，我们团队正在这一领域探索，有望使早期治疗疗效呈现更为动态，可观察治疗对免疫系统和肿瘤的影响，这预计将是未来5~10年的研究发展方向。TNBC在ctDNA相关领域进行深入探索极具潜力，ctDNA可以更好地搜集肿瘤相关数据。对于已经接受治疗一段时间的患者，若ctDNA未显示出显著变化，则可能不需要继续长时间治疗，医生应尽早调整治疗方案，以便患者能够及时更换有效的治疗方案。

参考文献

[1] Charles Geyer,et al. NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze: A randomized double-blind phase III clinical trial of neoadjuvant chemotherapy with atezolizumab or placebo followed by adjuvant atezolizumab or placebo in patients with Stage II and III triple-negative breast cancer. 2024 SABCS, GS3-05.
[2] Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):1981-1991.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Annie

01月06日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

第一二代ADC药物的使用，或与ICIs的联用都可能极具应用潜力，或能带来更多新兴发现。

2024年12月29日

国玉玲

辽源市第二人民医院 | 肿瘤科

只要坚持学习就有收获。

2024年12月27日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

对于已经接受治疗一段时间的患者，若ctDNA未显示出显著变化，则可能不需要继续长时间治疗，医生应尽早调整治疗方案，以便患者能够及时更换有效的治疗方案。