多发性骨髓瘤（MM）是一种由浆细胞恶性增殖所致的疾病。MM细胞及骨髓基质细胞通过分泌多种细胞因子，促进破骨细胞的形成与激活，同时抑制成骨细胞的生成和功能，从而导致骨质吸收增加和成骨过程受阻，最终引发骨质破坏等骨骼系统的异常表现。研究表明，约90%的MM患者会经历不同程度的骨质破坏，7%~20%的患者会出现髓外病变。若不及时采取干预措施，这些骨破坏症状可能导致病理性骨折、脊髓压迫等严重并发症，进一步影响MM患者的生活质量和生存期。
在MM的治疗中，骨保护治疗是其不可或缺的组成部分，可降低患者发生骨折和其他骨相关事件（SRE）的风险。尽管骨保护治疗对MM患者至关重要，临床实践中仍有一些医生忽视了这一治疗环节，导致患者面临更高的骨折风险和严重的骨骼并发症，甚至影响整体治疗效果和预后。在这一背景下，【肿瘤资讯】特别邀请了潍坊市人民医院冉学红教授，就MM骨破坏机制和相关骨保护治疗策略进行深入探讨，以期为MM患者提供更加全面和精准的治疗方案。
潍坊市⼈⺠医院⾎液病医学中⼼主任、淋巴瘤⻔诊负责⼈
中国抗癌协会⽼年淋巴瘤专业委员会委员
海峡两岸医药卫⽣交流学会专委会委员
中国医药教育协会⾎液学专业委员会委员
⼭东省医学会⾎液学专业副主任委员
⼭东省转化医学学会⾎液学分会副主任委员
⼭东省⽼年医学会⾎液病专业委员会副主任委员
⼭东省研究型医院协会⾎液病学分会副主任委员
⼭东省抗癌协会⾎液肿瘤专业委员会MDS学组副组⻓
⼭东省罕⻅病协作组副组⻓
潍坊市医学会⾎液学专业委员会主任委员
潍坊市医师协会⾎液分会主任委员
潍坊市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
MM骨破坏机制揭示：MM如何成为“骨破坏之王”？
冉学红教授：在MM患者中，骨骼受累极为常见。这不仅显著影响MM患者的自主活动能力和生活质量，甚至可能缩短其生存期[1]。研究显示，约80%的初诊MM患者存在溶骨性损害，且这些患者发生SRE，如病理性骨折、脊髓压迫等的风险显著增加。
MM引起的骨破坏主要源于MM细胞与骨细胞、成骨细胞及破骨细胞之间的复杂相互作用，进而导致骨代谢和骨重塑的失衡。具体而言，MM细胞和骨髓基质细胞过度分泌RANKL，而过量的RANKL与破骨细胞前体上的RANK受体结合后，促进破骨细胞的募集、分化及激活。此外，骨髓基质细胞还分泌DKK1等细胞因子，抑制成骨细胞的功能。与此同时，破骨细胞通过降解骨质并释放促进MM细胞生长的营养和空间，从而进一步推动其增殖与生长[2~5]。
因此，MM细胞可与骨髓微环境相互作用，最终导致骨质的破坏，增加了患者骨质疏松和骨折的风险。综上所述，MM患者的骨骼受累是其面临的重大挑战之一，亟需采取安全、有效的干预措施，以应对这一问题。
重视骨保护，提升治疗效果：MM患者综合管理的核心要义
冉学红教授：正如前文所述，MM相关的骨破坏对患者的生存和生活质量产生了深远的影响。长期站立、行走或进行提拉、搬运等日常活动，均可能使MM患者面临骨折或截瘫的风险。以骨折为例，骨折对MM患者的危害不可小觑。骨折不仅会引起剧烈的疼痛，还可能引发一系列严重的并发症，这些都极大地影响患者的整体健康状况。因此，确诊MM后立即实施骨保护治疗，对MM患者至关重要。然而，在目前的MM临床治疗中，骨保护治疗往往被忽视，导致部分患者面临较高的SRE风险。
已有研究表明，骨保护治疗对MM患者的生存预后具有重要影响。对于骨转移患者，如果在确诊后的3个月内开始应用骨保护药物，SRE的发生率可降至5%以下。回顾性分析还发现，结合肿瘤治疗的骨保护治疗，能够有效缓解患者，特别是骨转移患者的骨痛，并显著预防或延缓SRE的发生[6]。总体而言，骨保护治疗为MM患者实现高质量的长期生存提供了有力支持。
鉴于骨保护治疗的重要性以及相关研究成果，国内外权威临床指南一致推荐所有活动性 MM 患者，无论在影像学检查中是否存在MM相关骨病证据，均应接受骨保护药物治疗[7~8]。综上所述，骨保护治疗应当成为MM治疗中不可或缺，贯穿全程的组成部分。
精准干预，卓越效果：地舒单抗在MM患者骨保护中的重要突破
冉学红教授：随着技术的发展，MM患者的骨保护治疗选择逐渐丰富，涵盖了从传统的双膦酸盐类药物到创新的骨靶向治疗药物——地舒单抗等多种手段。双膦酸盐类药物通过抑制甲羟戊酸途径，破坏成熟破骨细胞的功能，进而减少骨吸收，起到骨保护作用。随着地舒单抗的问世，骨保护治疗领域的格局发生了重大变化。地舒单抗是一种全人源化IgG2单克隆抗体，具有高特异性和高亲和力，可阻止RANKL与其受体RANK的结合，进而抑制破骨细胞的形成和激活，有效延缓SRE的发生[9]。
一项针对新诊断MM患者的III期研究结果充分验证了地舒单抗的治疗优势。与传统的唑来膦酸组相比，地舒单抗组在预防SRE方面展现了明显的优势，SRE发生的比例显著降低（38.8% vs 50.5%，HR=0.77）[10]。在MM生存期方面的研究也进一步支持了地舒单抗的临床效益。针对新诊断MM患者的研究表明，地舒单抗组的PFS明显长于唑来膦酸组，PFS差异达到10.7个月（46.1个月 vs 35.4个月，P=0.036）[6]。进一步的分析揭示，对于计划进行移植的MM患者，地舒单抗组同样维持了生存优势（中位PFS：46.1个月 vs 35.7个月，P=0.002），并且随着治疗的进展，地舒单抗组在无进展生存状态下的患者比例也明显较高[11]。
在安全性方面，地舒单抗同样表现出色。作为一种主要通过网状内皮系统代谢清除的药物，地舒单抗几乎不影响MM患者的肾功能，能够有效减轻患者的肾脏负担。一项针对MM及实体瘤患者的III期研究显示，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组的肾毒性发生率更低，展现了更高的安全性。这一结果为接受长期治疗的MM患者保留更多肾功能提供了可能[12]。也正因如此，ASCO指南和NCCN指南一致推荐地舒单抗作为肾功能不全MM患者的优先治疗选择，弥补了肾功能不全患者治疗选择的空白。
此外，长期使用双膦酸盐类药物治疗MM患者时，颌骨坏死（ONJ）的发生率较高，通常为1.8%~12.8%。与唑来膦酸相比，地舒单抗的ONJ发生率相似，但其治愈率更高，显示了更好的治疗效果。综合来看，地舒单抗作为一种新型的骨保护药物，在MM患者中的疗效更加显著，安全性相对更高，是MM患者骨保护治疗中的重要选择。
此外，为了确保骨保护治疗的最佳效果，药物的选择和使用时机同样至关重要。根据权威诊疗指南的建议，所有接受抗MM治疗的患者都应尽早启动骨保护治疗，并且该治疗的持续时间应不少于2年。对于那些已达到非常好的部分缓解（VGPR）或更佳疗效的MM患者，骨保护治疗应持续进行。在治疗的前2年，MM患者应每月接受1次治疗，而在2年后，治疗频率可以调整为每3个月1次[7]。
综上所述，骨保护治疗在MM患者的整体治疗中占据着不可或缺的地位，选择合适的治疗药物和及时启动治疗，对于提高患者的生存质量和延长生存期至关重要。随着治疗选择的不断丰富，地舒单抗作为创新治疗方案，在改善MM患者的预后和提高治疗安全性方面展现了显著优势。
携手创新，共绘未来：地舒单抗在MM骨保护治疗中的应用发展与新机遇
冉学红教授：在MM的骨保护治疗中，地舒单抗作为一种创新的骨靶向药物，其临床应用前景非常广阔。随着科学技术和治疗理念的不断进步，未来的研究将进一步优化地舒单抗的疗效，并探讨如何通过联合其他治疗手段来提升其治疗效果，尤其是在延缓或预防SRE方面的潜力。
首先，地舒单抗的应用不仅限于单一治疗，未来的研究将更加关注其与其他治疗手段的联合使用。具体而言，地舒单抗可与MM常规治疗药物联合使用。通过这种联合治疗，地舒单抗不仅可以抑制患者骨破坏进程，还可以在一定程度上减缓或预防SRE的发生。此外，联合治疗还可能改善MM患者的生存质量，特别是在骨痛管理和骨折风险控制方面。因此，未来的临床研究需要探索联合治疗方案的最佳组合与时机，并评估其对患者生存质量的综合影响。
为了进一步提升MM骨保护效果，未来的研究还将集中在治疗方案的优化上。这包括通过调整地舒单抗的给药频率和剂量来提高治疗效果，并通过与其他骨保护药物的比较研究，探索更为高效的治疗方案。
最后，低钙血症是接受骨保护治疗的MM患者常见的副作用之一，因此，未来的研究还需要更加关注低钙血症的预防和管理。通过联合使用钙补充剂、维生素D或其他药物来维持血钙水平的稳定，可以有效减轻低钙血症的发生风险。此外，研究新的生物标志物，以早期发现和预防低钙血症，也将成为优化治疗方案的重要环节。
总体而言，地舒单抗在MM的骨保护治疗中发挥着日益重要的作用，未来其应用将更加注重联合治疗、个体化治疗的实施，以及新研究方向的不断探索。通过进一步优化治疗方案，减少副作用，地舒单抗不仅能有效提高MM患者的骨保护效果，还将在提升患者生存质量、延长生存期方面发挥更加关键的作用。随着研究的深入，地舒单抗作为MM患者综合治疗方案中的贯穿全程的重要组成部分，将不断推动MM治疗的整体进步。
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3. 安刚，邱录贵. 破骨细胞促进多发性骨髓瘤免疫抑制微环境的形成[J].临床血液学杂志， 2017， 30(7):499-502. DOI: 10.13201/j.issn.1004-2806.2017.07.002.
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6. von Moos R,et al. Support Care Cancer. 2013 Dec;21(12):3497-507.
7. 多发性骨髓瘤骨病诊疗指南（2022版）
8. https://ascopost.com/news/february-2021/updated-recommendations-on-the-treatment-of-multiple-myeloma-related-bone-disease-from-the-bone-working-group-of-the-international-myeloma-working-group/Terpos E， Zamagni E， Lentzsch S， et al. Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2021 Feb 2:S1470-2045(20)30559-3
9. 安加维®（地舒单抗注射液）说明书.
10. Huang SY， Yoon SS， Shimizu K， Chng WJ， Chang CS， Wong RS， Gao S， Wang Y， Gordon SW， Glennane A， Min CK. Denosumab Versus Zoledronic Acid in Bone Disease Treatment of Newly Diagnosed Multiple Myeloma: An International， Double-Blind， Randomized Controlled Phase 3 Study-Asian Subgroup Analysis. Adv Ther. 2020 Jul;37(7):3404-3416. doi: 10.1007/s12325-020-01395-x. Epub 2020 Jun 10. PMID: 32524500; PMCID: PMC7467415.
11. Terpos E， Raje N， Croucher P， Garcia-Sanz R， Leleu X， Pasteiner W， Wang Y， Glennane A， Canon J， Pawlyn C. Denosumab compared with zoledronic acid on PFS in multiple myeloma: exploratory results of an international phase 3 study. Blood Adv. 2021 Feb 9;5(3):725-736. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002378. PMID: 33560384; PMCID: PMC7876889
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