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免疫治疗时代下，初始不可切除局晚期食管癌转化治疗的机遇？

2024年12月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着肿瘤治疗领域的快速发展，靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）等治疗手段不断创新，为局部晚期或转移性不可切除食管癌和胃食管结合部癌的治疗带来了新突破。转化治疗作为一种重要的治疗策略，通过前期治疗降期后实施手术，为初始不可切除患者带来了更长生存乃至治愈的希望。本文将回顾食管癌转化治疗的最新研究证据，探讨转化成功后手术时机的选择策略，并重点展望免疫治疗在食管癌转化治疗中的应用前景。

近年来针对初始不可切除但经治疗后疾病控制良好的患者实施的“转化手术”，在食管癌及胃食管结合部癌等多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著成果。

食管癌转化治疗/手术的定义

“转化治疗”最早在胃癌治疗中被提出并确立，随后逐渐应用于食管癌和胃食管结合部癌治疗领域。在胃癌中，转化手术被定义为针对因技术或肿瘤学原因不可切除或边缘可切除的肿瘤，通过化疗降期后实施以R0切除为目标的手术。2016年，Yoshida等人基于腹膜转移的情况及潜在可切除性，提出了IV期胃癌的新分类体系。

食管鳞癌（ESCC）的转化治疗原则与胃癌相似，但有两个特点：其一，ESCC多因侵犯邻近重要器官而无法切除；其二，根治性放化疗也是一种可行的转化治疗方案。东亚专家组经过多学科讨论达成共识，认为ESCC的转化治疗指对因邻近器官侵犯或远处转移而初始不可切除的肿瘤，通过初始治疗后实施以治愈为目标的手术或放化疗。

综上，食管癌和胃食管结合部癌的转化手术可定义为：针对因肿瘤学或技术原因不可切除的病变，通过初始治疗降期后变得可切除时实施的手术干预（图1）。

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图1 食管癌和胃食管结合部癌的转化手术

食管癌转化治疗后最佳手术时机的选择

尽管需要更多循证医学证据支持，但现有研究表明，食管癌和胃食管结合部癌的转化手术不仅可以安全实施，而且在达到R0切除时能带来显著的生存获益。选择最佳手术时机应该是在原发或转移病灶对术前治疗达到最佳缓解时，但目前尚缺乏可靠的预测方法。现有研究中的手术时机各异，但一般而言，局部晚期疾病通常在1~2个疗程的放化疗或2~3个疗程的诱导化疗后进行，转移性疾病则在3~4个疗程的诱导化疗后进行，这与新辅助治疗模式相近。

延长治疗时间可能提高R0切除率，特别是对于局部晚期疾病。然而，这也可能导致错过对治疗耐药肿瘤进行手术的最佳时机。因此，在诱导治疗期间需要通过内镜、CT和MRI等多种影像学检查密切监测病情变化，以便及早发现肿瘤进展，为患者提供最适时的手术机会。另一个重要问题是不同时间点实施转化手术的安全性。由于长期术前治疗后手术的安全性尚未完全明确，目前采用类似于新辅助治疗方案的时间安排可能更为安全，这种方案的安全性已经得到多项临床试验的证实。此外，随着ICI的引入，可能会带来更多转化手术的机会，但在基于免疫治疗的诱导治疗后选择最佳手术时机仍需要进一步研究和探索。

食管癌转化治疗之免疫治疗

更有效的诱导治疗方案可能提高R0切除率，从而在确保安全性的前提下改善患者的预后。目前ICI+化疗或双免联合已获批用于复发/转移性食管癌和胃食管结合部癌的治疗，与传统化疗相比显示出更好的疗效和相当的安全性，显著延长了患者的生存期。此外，在可切除食管癌和胃食管结合部癌患者中进行的围手术期ICI治疗研究表明，围手术期免疫治疗及随后的手术可以安全实施，并带来令人鼓舞的治疗反应。这些发现促使人们思考：诱导免疫治疗是否能为初始不可切除的食管癌/胃食管结合部癌患者带来更好的预后。

在我国开展的一项多中心回顾性研究中^[1]，155例晚期ESCC患者（其中102例为局部晚期初始不可切除病例）接受了诱导ICI+化疗。116例患者（74.8%）随后接受了手术切除，R0切除率高达94%。与单纯诱导化疗组相比，ICI+化疗组的ORR显著更高（63.2% vs 47.7%，P=0.004）。接受转化手术的患者获得了明显更长的无事件生存期（EFS）。在安全性方面，107例患者（69.0%）出现至少一次治疗相关不良事件（TRAE），其中45例（29.0%）为≥3级TRAE。

在另一项研究中^[2]，14例初始不可切除食管癌/胃食管结合部癌患者接受基于ICI的方案转化治疗后进行了手术，随访期超过1年。所有患者均实现了R0切除，2例（14.3%）达到病理完全缓解（pCR）。1年OS率和RFS率分别为85.7%和78.6%，这对IV期疾病而言是令人鼓舞的结果。然而，在诱导治疗期间（28.6%）和术后期间（21.4%）观察到免疫治疗相关不良反应（irAE），如肾上腺功能低下和间质性肺炎，需要谨慎管理以避免治疗中断。

II期NEXUS-1研究^[3]探索了放化疗序贯替雷利珠单抗+化疗转化治疗不可切除局部晚期ESCC患者的安全性和有效性。结果显示，66.7%的患者（n=20）达到了可切除状态，其中R0切除率95.2%，pCR率65.0%，主要病理缓解（MPR）率90.0%。1年PFS率和OS率分别为79.4%和89.6%。进一步分析显示，R0切除组患者较未手术组具有更好的生存优势：R0切除组的中位PFS和OS均未达到，未手术组的中位PFS和OS分别为8.4个月和19.2个月（PFS：HR=0.28，95%CI：0.08~0.84，P=0.02；OS：HR=0.18，95%CI：0.04~0.73，P<0.01）。安全性方面，11例患者（36.7%）出现3-4级不良反应，5例（20.8%）患者出现免疫相关性肺炎。该研究达到了预设的主要终点，证实了放化疗序贯免疫+化疗可作为初始不可切除局晚期ESCC患者一种有前景的转化治疗策略。

结语

随着诱导治疗的进步，越来越多的患者有机会接受转化手术，这显著改善了初始不可切除食管癌/胃食管结合部癌患者的生存率。术后管理水平的提高既确保了手术安全性，也改善了治疗结果。新型免疫治疗策略展现出巨大潜力，有望进一步提升患者预后，但同时也需要针对特定并发症制定有效的应对措施。尽管在最佳诱导方案、手术方式和手术时机等方面仍存在诸多问题待解决，但转化手术已成为改善初始不可切除食管癌/胃食管结合部癌患者预后的重要手段。期待正在进行和未来开展的临床试验能够提供更多有价值的循证依据。

参考文献

[1] Huang S, Wu H, Cheng C, et al. Conversion Surgery Following Immunochemotherapy in Initially Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma-A Real-World Multicenter Study (RICE-Retro). Front Immunol. 2022;13:935374.
[2] Shoji Y, Kanamori K, Koyanagi K, et al. Conversion surgery for esophageal and esophagogastric junction cancer. Int J Clin Oncol. 2024;29(12):1777-1784.
[3] Wang X, Kang X, Zhang R, et al. Chemoradiotherapy and Subsequent Immunochemotherapy as Conversion Therapy in Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Phase II NEXUS-1 Trial. Clin Cancer Res. 2024 Nov 15;30(22):5061-5072.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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