刘子君 教授


摘要
肝内胆管乳头状肿瘤(I-IPNB)是发生于肝内胆管的一种肿瘤性病变,临床罕见。由于缺乏特异性临床症状及影像学表现,目前I-IPNB的诊断和治疗尚无统一标准,漏诊及术后复发率高。本文综述其流行病学概况、病因与发病机制、诊断、鉴别诊断、治疗及预后,为临床医师诊治I-IPNB提供参考。

由于I-IPNB临床罕见,迄今为止国内外仍缺乏大规模的流行病学研究,根据零星的病例报导,IPNB占所有胆管肿瘤的4%~38% [1, 2] ,在亚洲国家,大多数IPNB(67%)位于肝内胆管[4]。I-IPNB发病的中位年龄约60岁,以男性多见[2, 3]。其发生存在地域差异,与西方相比,亚洲国家发生率更高[2,4]。I-IPNB绝大部分发生于左半肝,少部分位于右半肝及肝门部。

I-IPNB的具体病因和发病机制仍不明确。慢性胆道疾病如肝内胆管结石、肝吸虫病、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、胆管囊肿等引起的胆道反复感染、胆汁淤积导致胆管上皮细胞异常增生,与I-IPNB的发生密切相关8] 。家族性腺瘤息肉病和Gardner综合征也是其发生的危险因素[9]。另有报道提示I-IPNB的发生与氯化有机溶剂的暴露有关[10]。
2019年世界卫生组织将IPNB分为低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变以及浸润癌[11]。不少学者发现细胞周期蛋白、肿瘤抑制因子、黏蛋白核心蛋白以及原癌基因、抑癌基因的异常表达等在IPNB的侵袭进展中发挥重要作用,具体机制尚不明确[3,12]。

由于疾病罕见、缺乏特异的临床表现和肿瘤标志物、肿块在影像上无特征性表现,I-IPNB容易漏诊、误诊。目前I-IPNB的诊断尚无统一标准,主要依靠临床症状及辅助检查。
(一)临床症状
I-IPNB起病隐匿,常见临床症状为上腹胀痛、黄疸、胆管炎等,约一半患者无临床症状[7,13] 。胆道黏液的周期性分泌与排出是造成上腹胀痛及周期性黄疸的原因,梗阻的胆道易合并感染,引发胆管炎[1,8, 9]。慢性胆汁淤积引起的胆汁性肝硬化、肝功能衰竭是I-IPNB的主要死因[14]。
(二)实验室检验
I-IPNB主要表现为胆管阻塞引起的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶等升高 [15] 。肿瘤标记物通常为糖类抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)的升高,但其敏感性及特异性均不高[2,5,13]。Youn等[1]发现CA19-9>37 U/ml是肿瘤复发和恶性I-IPNB患者生存率降低的独立危险因素。
(三)影像学检查
影像学检查是I-IPNB诊断的主要手段,包括超声、CT、MRI及内镜检查等。
1.超声:常规腹部超声具有无创、易于操作、使用广泛等优点,可观察到无肿块的弥漫性扩张胆管及存在肿块的局灶性扩张胆管与囊实性病变。然而其敏感性仅41%,特异性也只有31%,故超声在I-IPNB的诊断中价值不高[9,16]。超声造影(CEUS)通过造影剂增强血流信号,有助于呈现I-IPNB的血管影像,区分不增强的固体物质如泥沙、无影结石、血块等。I-IPNB在CEUS上的特征为乳头状结节或扩张胆管内的菜花状肿瘤及与胆管相通的囊性病变。CEUS诊断I-IPNB的特异性高达75%,但似乎无法鉴别其良恶性[17]。胆管腔内超声检查(IDUS)通过高分辨率超声内镜提供实时影像,即使有大量黏液仍可进行肝内胆管探查,且不受肠内积气干扰。其定位原发肿瘤的敏感性及特异性与经口胆道镜(POCS)相当,缺点是有创检查且难以识别沿胆管黏膜浅层蔓延的肿瘤,易将其与炎性增厚混肴[3,18]。
2.计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI):CT和MRI可观察到IPNB患者的胆管扩张程度、范围,梗阻部位,肿块的大小、形态等。MRI还可协助判断IPNB是否为侵袭性癌[19]。CT检测I-IPNB的敏感性在50%左右,MRI在65.5%左右[9]。I-IPNB的影像学表现可分为以下四类[9,13]:(1)肿块伴近端胆管扩张。此类型无黏液分泌,在增强CT或MRI上,肿瘤表现为动脉期与肝实质相等的增强,延迟期强化不明显。磁共振弥散呈象可使病变显示更清晰,表观弥散系数与肿瘤侵袭性呈负相关[20]。(2)无肿块的不对称胆管扩张。其肿块沿胆管表面蔓延,不易显示,只能发现过度的黏液分泌导致的胆管扩张。由于与胆汁的密度相同,黏液无法在CT上显示,然而45%~53%的黏液可在MRCP上显影,表现为线性或弯曲的低密度条纹,为I-IPNB的特征性表现[21]。(3)肿块伴近远端胆管均扩张。这是I-IPNB最常见的亚型。(4)囊性病变。表现为受累胆道其局灶性动脉瘤状扩张或囊性肿块。与胆管相通的囊性病灶内表面可见乳头状结节。
3.内镜:内镜逆行胆道造影(ERCP)检查:非黏液性I-IPNB在胆管内呈不规则的充盈缺损,黏液性I-IPNB呈胆管扩张伴胆管内条索状充盈缺损[13]。黏液引起的充盈缺损往往会影响肿瘤的观察,因此ERCP难以获得肿瘤标本[18]。ERCP的敏感性仅为5.8%,加之其为有创操作,并不推荐为首选检查[8,22]。胆道镜检查:胆道镜在直视下检查,可区分结石及炎症、发现肿瘤并分辨良恶性。胆道镜下I-IPNB的特点为淡红色绒毛样病变,表面有细小的血管核心[22]。胆道镜检查包括经皮经肝胆道镜(PTCS)和POCS。PTCS经较宽的窦道进入胆管,有利于清洗其中的黏液,诊断黏液过度分泌的I-IPNB[3]。但因其可引起严重的并发症如导管脱落、出血、窦道内肿瘤播散等,相对安全的POCS应用更广 [18,23] 。POCS包括传统的子母胆道镜、Spyglass胆道镜和直接经口胆道镜(DPOCS)。目前Spyglass克服了传统子母镜需要两人操作、难以远程控制、冲洗能力不足易受黏液影响等弊端,在IPNB的诊断中应用更广。二代Spyglass的敏感性和特异性分别高达100%和90%[24]。SpyBite活检的敏感性和特异性分别为76.5%和100.0%,在区分良恶性病变方面的敏感性为71%,特异性为100%[25]。DPOCS活检组织的敏感性和特异性分别为38%~100%和96%~100%,但存在需要辅助附件进镜,镜身不稳定等缺陷[26]。POCS的主要并发症有胆管炎、术后急性胰腺炎、胆道出血、穿孔等[27]。然而因I-IPNB为多灶性,有沿着胆管表面生长的特点,同一病变中常存在不同的病理变化,胆道镜也无法准确反映其病变程度。国外已有使用Spyglass联合ERCP及射频消融(RFA)诊治I-IPNB的报道,患者术后随访8个月仍情况良好[22]。
(四)病理学特点
1.大体标本:I-IPNB常位于肝左叶,表现为胆管多灶性乳头状或囊性、囊实性病变[3]。囊性或囊实性肿瘤腔内及胆管内可有黏液样胶冻状物质。由于黏液和肿瘤阻塞胆管,标本可见肿瘤近远端扩张的胆道[16]。
2.组织学特点:镜下特点为肿瘤组织缺乏卵巢样间质,扩张的胆管上皮细胞增生呈乳头或腺管状,可见纤维血管,伴或不伴黏液分泌[3]。I-IPNB的组织学等级分为三级:低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和浸润癌[11]。其恶性肿瘤发生率低于E-IPNB[2]。多数IPNB倾向于沿胆管壁浅层蔓延,形成多中心病灶[9]。患者的总生存率和无复发生存率随着病理分级发展而降低[19]。根据肿瘤被覆上皮的形态,I-IPNB可分为四种亚型:肠型、胃型、胰胆管型和嗜酸性细胞型[8,28],肠型和胰胆管型居多,前者多见于亚洲,后者在美国和欧洲更常见[16],组织学亚型与疾病预后相关。胰胆管型的组织学等级更高,表达黏液核心蛋白(MUC)1更多,淋巴结转移更多,术后复发率也更高[8,28]。I-IPNB的组织学特点不仅存在地域差距,甚至在同一病灶的不同部位都存在显著差异。表现为同一I-IPNB病灶可发现一种以上的病理变化[3,15]。
3.分子表型:正常情况下肝内胆管上皮及其周围腺体主要特异性表达6种免疫标志物MUC。MUC的异常表达参与了IPNB的发生发展,有助于评估疾病的预后。MUC1利于肿瘤细胞转移[8],在胰胆管型中常为阳性[3]。其表达升高与I-IPNB的侵袭性呈正相关,与患者的生存率呈负相关[8,28]。MUC2主要在肠型表达,细胞分泌黏液充填于胆管内,引起胆道梗阻[3]。细胞角蛋白(CK)的表达也与上皮亚型有关。CK20在肠型中高表达,在胃型中不表达。CK7在胃型、胰胆管型和肠型中均表达[3]。

I-IPNB主要需要与肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)、胆管囊腺瘤、肝内胆管结石等鉴别。ICC也主要表现为右上腹钝痛。大多数ICC症状隐匿,很少发生黄疸。影像上ICC呈低密度灶结节状肿块,胆管壁局部增厚、狭窄,上游胆管轻度扩张,增强后肿块边缘呈进行性强化[29]。胆管囊腺瘤多见于女性,多为良性病变,临床症状缺乏特异性,可有反复的黄疸、肝功能轻度异常,肿块呈囊实性,病变不与胆管相通,分泌的黏液局限于囊内而不进入胆管,很少造成病变区域胆管扩张,显微镜下有典型的卵巢样基质[16]。单纯肝内胆管结石引起的胆管扩张一般不明显,且下游胆管一般不扩张,无蒂与胆管壁相连。

(一)根治性治疗
由于IPNB会导致反复发作的胆管炎,且大多有恶变倾向,故需手术治疗。目前主张对于没有远处转移的I-IPNB首选根治性手术,预后好于姑息性治疗[3,13]。
I-IPNB的手术切除范围取决于肿瘤的位置,通常进行受累肝段的肝部分切除术[1]。既往认为,手术的关键在于标本的切缘阴性,切缘阳性是I-IPNB复发和生存率降低的独立危险因素[1,20,30]。然而Kubota等[31]发现胆管边缘阳性和阴性组之间的累积生存率及累积无病生存率无显著差异。术中是否行淋巴结清扫仍存在争议。数据表明I-IPNB淋巴结转移率比E-IPNB低,仅有15%,且淋巴结清扫没有影响患者的生存时间,因此I-IPNB是否常规清扫肝十二指肠韧带的淋巴结需要进一步的研究[13,23]。
多中心I-IPNB或弥漫型IPNB的患者,手术无法进行根治切除,也是IPNB术后复发率高的原因。当病变涉及到两叶肝内管和肝外胆道树时,唯一的根治办法是肝移植。虽然肝移植被认为是避免复发和保证长期生存的唯一最终治愈方法,但有IPNB经肝移植后数年仍复发并恶变的报道[13]。晚期肿瘤浸润、淋巴结转移或伴有严重的并发症患者不宜行肝移植[3]。
(二)姑息性治疗
对于无法行根治性手术的患者,可采用姑息性治疗。目前有胆道引流、RFA、氩等离子体凝固术(APC)、辅助放化疗等技术。
胆道引流可提供胆道减压,缓解阻塞性黄疸和胆管炎症状,提高生存率,包括经皮经肝胆道引流(PTCD)、内镜胆管支架引流(ERBD)、鼻胆管引流(ENBD)等。PTCD通过放置引流管实现外引流,效果优于ERBD和ENBD,但易出现感染、出血、胆瘘等并发症,目前多主张在ERBD治疗失败后实施。ERBD具有创伤小、成功率高、安全性高、疗效肯定等优势,在国内外广泛应用于恶性胆道梗阻的姑息性治疗,但也有出现支架堵塞、复发胆管炎和胆囊炎以及支架脱落等缺陷[32]。
RFA利用高频交流电使肿瘤凝固性坏死,减轻肿瘤负荷,可在ERCP、POCS引导下使用。一项针对所有恶性胆道梗阻的研究发现,RFA治疗后病灶明显缩小且相对安全,综合不良事件率为17%[33]。目前RFA已被用于少数IPNB病例,并取得可喜效果[22,32,34]。
APC可与PTCS和POCS结合使用,治疗沿胆管壁浅层扩散的I-IPNB。APC在短期内控制IPNB引起的梗阻性黄疸和胆管炎方面有良好的作用,但长期效果仍未知。其相关并发症主要有胆管损伤和穿孔。PTCS引导的APC治疗准备时间较长,前期必须进行PTCD,待瘘管扩张后插入超细内窥镜进行治疗。目前POCS引导的APC治疗已有报道,但操作难度大,没有得到广泛应用[35, 36]。
IPNB的放疗与化疗被用于浸润性癌和有淋巴结转移的患者中,也可用于围手术期的辅助治疗。放化疗可提高患者的短期生存率[1,13]。化疗方案主要以氟尿嘧啶、吉西他滨或顺铂为主[6] 。通过内镜或经皮经肝途径进行铱-192腔内放射治疗也有一定疗效[37]。
髂静脉受压可引起下肢静脉血流淤滞,易发生深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)。部分血栓负荷较大的髂股DVT患者,可采用机械血栓清除或置管溶栓等减轻血栓负荷,在血栓清除后明确是否存在明显的髂静脉受压并进一步干预,对于这类患者症状的恢复及降低远期血栓后综合征发生率至关重要,这时就可以使用IVUS对残余的髂静脉受压进行评估。此外也可以采用IVUS评估血栓清除的疗效以及残留的血栓情况,包括血栓残留的范围、是否为急/慢性血栓(一般而言急性血栓超声下为低回声,慢性血栓超声下为高回声)等,从而指导后续治疗,对于急性血栓可以继续血栓清除治疗,包括机械血栓清除或者置管溶栓;对于慢性血栓可以考虑直接进行球囊扩张、支架植入。本中心关于髂股DVT应用IVUS的病例较少。Raju等[15]2014年的一项研究指出,静脉造影对是否残存血栓以及其程度的评估价值有限,药物机械血栓清除能够使82%的DVT患肢血流再通,但IVUS评估后有91%的患肢存在血栓残留,基于此,71.6%的患肢接受了后续的置管溶栓治疗。近年Tran等[16]的研究更是肯定了IVUS在髂股静脉疾病中的价值,IVUS的使用能够提高30 d和2年的一期通畅率并降低再干预率。


I-IPNB是一种罕见的胆管肿瘤,多发生于左半肝,呈多灶性乳头状或囊性、囊实性病变向腔内生长,与肝内胆管结石、肝吸虫病、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、胆管囊肿等密切相关。I-IPNB起病隐匿,缺乏特异的临床症状、肿瘤标志物及影像表现,术前诊断主要依靠影像学。CEUS、IDUS、CT、MRI及胆道镜是目前主要的影像学检查手段,然而由于I-IPNB的多灶性特点,常无法准确判断肿瘤的病变程度,确诊仍需术后病理。I-IPNB的根治性治疗为手术切除,手术方式如切缘及淋巴结清扫尚存在争议。近年来关于I-IPNB的姑息性治疗有所进展,但应用并不广泛,疗效缺乏数据支持。患者的总体预后优于ICC和E-IPNB、弥漫型IPNB患者。
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