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综述|微卫星稳定型胃癌的治疗进展

2024年12月23日

龚渭华 教授

微卫星稳定型胃癌的治疗进展

何俊 龚渭华

浙江大学医学院附属第二医院普外科

摘要

EB病毒阳性胃癌和微卫星高度不稳定型胃癌因其对免疫治疗高度敏感，预后较好而在临床上备受关注。尽管微卫星稳定型胃癌的比例最高，占80%以上，并且预后最差，但由于缺乏特殊治疗，因此在临床上重视程度较低。随着胃癌治疗的快速发展，新的靶向药物和免疫药物不断涌现，本文就微卫星稳定型胃癌的分子特征和治疗予以系统综述。

我国胃癌患者在初诊时通常分期偏晚，预后差。既往仅依据肿瘤分期来选择治疗方式，在当今靶向治疗和免疫治疗时代显然不能体现精准治疗。由此，胃癌的分子分型显得尤为重要，其可以指导晚期胃癌靶向治疗和免疫治疗。微卫星稳定型（microsatellite stability，MSS）胃癌是胃癌中最常见的类型，占比80%以上，与微卫星不稳定型（microsatellite instability，MSI）胃癌，特别是微卫星高度不稳定型（microsatellite instability high，MSI-H）胃癌相比，对免疫治疗不敏感，预后更差，应当受到更多的重视^[1]。目前，MSS型胃癌的治疗在快速发展，新型靶向药物如新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）药物、抗CLDN18.2药物和抗FGFR2b药物在不断研究中，免疫治疗新的适应证也在不断探索，本文主要就MSS型胃癌的分子特征和治疗予以系统综述。

一、

胃癌的分子分型

近些年，不同的学者和机构提出了胃癌的各种分子分型方案。国际上两个主流的胃癌分子分型为TCGA分型和ACRG分型。在TCGA分型中，胃癌被分为4型：EB病毒阳性型、MSI型、基因组稳定型和染色体不稳定性型，其中基因组稳定型胃癌通常伴随CDH1和RHOA基因突变，并且细胞黏附通路表达升高^[2]。在ACRG分型中，胃癌也分为4型：MSI型、微卫星稳定/上皮-间充质转化型（MSS/EMT）、微卫星稳定/TP53⁺型（MSS/TP53⁺）和微卫星稳定/TP53^-型（MSS/TP53^-）^[3]。与TCGA分型相比，ACRG分型与患者预后更为相关。在ACRG分型中，MSI型胃癌预后最好，MSS型胃癌预后差，其中MSS/EMT型胃癌预后最差。另外，ACRG胃癌分子分型与胃癌患者预后的关系也在其他数据集（TCGA胃癌数据集、GSE15459、GSE26253和SMC-2数据集）中得到了很好验证。

二、

MSS型胃癌的分子特征

微卫星是在整个基因组中随机分布的短串联重复DNA序列（1至6个核苷酸），在DNA复制时易于出现插入或缺失碱基的错误。当DNA错配修复系统完整（proficient mismatch repair，pMMR）时将会修复微卫星复制错误。与MSS型肿瘤相比，MSI型肿瘤的基因突变率增加了100~1 000倍。MSI型胃癌对免疫治疗反应率高可能与其基因突变产生大量的新抗原导致肿瘤微环境中淋巴细胞增多有关[4]。另外，MSI型胃癌细胞表面PD-L1表达水平增加也可能是原因之一。

错配修复（mismatch repair，MMR）系统主要由MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、PMS1、PMS2这7个DNA修复酶构成，这些修复酶主要由hMLH1、hMLH3、hPMS1和hPMS2这4个基因编码^[5]。在DNA复制时，异二聚体蛋白复合物MSH2/MSH6和MSH2/MSH3负责在复制起始时发现错误。随后MLH1/PMS2复合物负责去除错配的单核苷酸或片段并合成缺损。MMR系统中的1个或多个蛋白表达或功能缺失时，即错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）状态，将不能修复DNA复制时出现的错误，此时会导致MSI-H状态。

在临床中，通常通过免疫组化的方法检测MMR系统中的MLH1、MSH2，MSH6和PMS2这4个蛋白表达情况，只要其中1个蛋白不表达，即为dMMR状态。dMMR状态和MSI-H状态的符合率在90%以上。检测微卫星状态也可以通过多重荧光PCR的方法检测MSI的标志物。2024版中国临床肿瘤学会胃癌指南就推荐检测美国国家癌症研究所推荐的5个微卫星位点，包括2个单核苷酸位点和3个双核苷酸位点。当这5个核苷酸位点都稳定，即为MSS，当其中1个不稳定，即为低度微卫星不稳定（microsatellite instability low，MSI-L），若有2个或以上不稳定，即为MSI-H。随着更多标志物被发现可用于微卫星检测，MSI-H被重新定义为至少有30%~40%不稳定标志物者，而MSI-L定义为低于30%~40%不稳定标志物者。

MSS型胃癌所占比例大，内部存在一些差异。在ACRG分型中，就把MSS型胃癌分为3类。MSS型胃癌通常伴随PIK3CA、E542K和E545K基因突变，以及CCNE基因扩增。MSS/EMT型胃癌是MSS型胃癌中基因突变率最低的。MSS/TP53⁺型胃癌APC、ARID1A和PIK3CA基因突变率高。MSS/TP53 ^- 型胃癌除了TP53和APC基因突变率高外，其他基因突变率低。另外，MSS/TP53^- 型胃癌还常见CCNE1和HER2基因扩增。

三、

MSS型胃癌的治疗

1.手术：对于cT1aN0M0的早期胃癌，可行内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）或内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。EMR和ESD最早的适应证为直径<2 cm且分化良好不伴溃疡形成的黏膜内癌。ESD的适应证在不断扩展，随着JCOG0607研究和JCOG1009/1010研究结果的发表，日本将直径>2 cm的不伴溃疡分化型黏膜内癌、直径<3 cm的伴溃疡分化型黏膜内癌和直径<2 cm的不伴溃疡未分化型黏膜内癌也纳入ESD的适应证^[6,7]。除了ⅣB期胃癌，只要无不可手术切除因素都满足手术适应证。手术的方式包括传统的开放手术、腹腔镜手术和机器人手术。对于早期胃癌，KLASS-01研究、JCOG0912研究和CLASS02研究的结果表明腹腔镜行远端胃切除术和全胃切除术与传统开放手术相比具有同样的安全性^[8,9,10]。对于局部进展期胃癌，D₂组淋巴结清扫已基本达成共识。CLASS-01研究是中国发起的首个研究腹腔镜行远端胃切除术和淋巴结清扫对比开放手术治疗局部进展期胃癌的研究。该研究发现两组患者术后3年和5年生存率差异无统计学意义，而腹腔镜组术后恢复更快，并发症更少^[11]。KLASS-02研究和JLSSG0901研究同样发现腹腔镜下行远端胃切除术和淋巴结清扫具有和开放手术一样的安全性，并且3年和5年无复发生存率差异无统计学意义^[12,13]。达芬奇机器人手术的优点包括有着更高的放大倍数、术者操作更灵活和更微创，近些年来越来越多用在胃癌手术上。多项研究发现达芬奇机器人手术与腹腔镜手术相比对胃癌患者长期生存的影响无明显差异，并且机器人手术在术中出血量和淋巴结清扫上存在优势^[14,15,16]。目前尚缺乏关于达芬奇机器人手术对比腹腔镜手术治疗胃癌的高质量前瞻性研究结果。由于达芬奇机器人手术费用昂贵，目前难以普及。

2.化疗：对于局部进展期可切除胃癌，化疗主要用于术前新辅助治疗和术后辅助治疗。在局部进展期不可切除胃癌和晚期胃癌中，化疗是主要的一线治疗方式。目前常用的化疗方案为铂类药物（奥沙利铂和顺铂）与卡培他滨或替吉奥联用，如XELOX、SOX、XP和DOS方案，另外也常用奥沙利铂与5-FU联用，如FOLFOX和FLOT方案。在晚期胃癌的二线及以上治疗中，常用紫杉醇或多西他赛单药化疗。

2006年英国的MAGIC研究最早证明手术结合术前和术后ECF化疗方案对比单独手术可以提高患者的总生存（overall survival，OS）率和无进展生存（progression free survival，PFS）率^[17]。随后FLOT4研究、RESOVLE研究和PRODIGY研究都证明了术前新辅助化疗可以提高局部进展期可切除胃癌患者的OS^[18,19,20]。然而2021年日本的JCOG0501研究发现术前新辅助化疗（替吉奥联合顺铂）未能提高Borrmann Ⅳ型或直径超过8 cm的Borrmann Ⅲ型胃癌患者的生存。

术后辅助化疗用于非Ⅰ期可切除胃癌患者已达成共识。ACTS-GC和CLASSIC三期临床研究结果都表明D₂胃切除后联合术后辅助化疗可以提高患者的生存率^[21,22]。术后化疗方案最开始主要为S-1单药口服1年，现在越来越多证据支持两药联合使用，如SOX和XELOX方案。术后辅助化疗能否提高MSI-H/dMMR胃癌患者的生存率至今仍存在争议。对于MSS型胃癌，目前普遍认为术后辅助化疗是一项必要的治疗措施。2023年中国的一项前瞻性研究发现术后辅助化疗未能提高dMMR胃癌患者生存，相反可以提高pMMR胃癌患者的生存率^[23]。

3.靶向治疗：2010年TOGA研究开启了胃癌靶向治疗的篇章。这项研究发现对于HER2阳性晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗相比可以延长患者生存期，中位OS可以提高2.7个月，并且三、四级不良事件发生率差异无统计学意义^[24]。然而随后针对HER2阳性晚期胃癌的研究都以失败告终。拉帕替尼联合化疗（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗晚期胃癌的LOGiC研究和拉帕替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌的TyTAN研究都发现对比单用化疗额外加用拉帕替尼未能有效延长HER2阳性晚期胃癌患者的OS（表1 ）。JACOB研究结果表明治疗HER2阳性晚期胃癌患者使用双靶药物（帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗）联合化疗并未比曲妥珠单抗联合化疗更能改善患者生存。

GATSBY研究发现在既往接受过治疗的HER2阳性晚期胃癌患者中抗体药物偶联物T-DM1的治疗效果并不优于紫杉醇 ^[25]。然而，随后的DESTINY-Gastric01研究发现抗HER2抗体药物偶联物在HER2阳性晚期胃癌患者的三线或以上治疗中优于化疗^[26]。另外C008研究和DESTINY-Gastric02研究结果表明抗HER2抗体药物偶联物在HER2阳性晚期胃癌患者的二线或以上治疗中有较好的客观反应率^[27,28]。

除了针对HER2这个靶点，针对其他靶点被批准用于胃癌使用的药物还包括针对VEGFR通路的阿帕替尼和雷莫芦单抗。与曲妥珠单抗一线治疗晚期胃癌不同，阿帕替尼和雷莫芦单抗分别用于晚期胃癌三线和二线治疗。

CLDN18.2在40%左右胃癌患者中为阳性。CLDN18.2阳性对晚期胃癌化疗和免疫治疗无明显影响，且与患者生存期也无明显关联^[29]。2023年公布的两项关于靶向CLDN18.2蛋白治疗晚期胃癌的研究结果提示CLDN18.2有望成为晚期胃癌靶向治疗的下个靶点。SPOTLIGHT研究发现Zolbetuximab（一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体）联合mFOLFOX6化疗方案对比安慰剂联合mFOLFOX6化疗用于晚期HER2阴性胃癌患者可延长患者中位PFS（10.61个月比8.67个月，P =0.0066）和中位OS（18.23个月比15.54个月， P =0.005 3）^[30]。GLOW研究同样发现Zolbetuximab联合CAPOX化疗方案对比安慰剂联合CAPOX化疗方案可以延长生存期，中位PFS分别为8.21个月和6.80个月（HR =0.687，P=0.0007），中位OS分别为14.39个月和12.16个月（HR =0.771，P =0.0118）^[31]。另外，关于CLDN18.2的双克隆抗体、抗体药物偶联物和CAR-T细胞治疗的研究也正在进行中。

FGFR2b也是胃癌靶向治疗研究的一个靶点。FGFR2b在约30%的HER2阴性胃癌患者中表达为阳性。尽管FIGHT二期临床研究发现bemarituzumab（一种FGFR2b单克隆抗体）联合mFOLFOX6化疗方案对比单用化疗对HER2阴性晚期胃癌患者的中位PFS差异无统计学意义（9.5个月比7.4个月，P =0.073），但是仍然提示bemarituzumab治疗HER2阴性晚期胃癌患者有潜在的疗效，相关的三期临床研究正在进行中^[32]。

4.免疫治疗：免疫治疗通常和化疗联合用于胃癌，较少单独使用。免疫治疗药物主要为PD-1/PD-L1和CTLA4免疫检查点抑制剂。目前在晚期胃癌治疗中，对于PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的患者，不管是MSS型胃癌还是MSI型胃癌，都推荐一线治疗中加入免疫治疗。

尽管2020年KEYNOTE-062研究发现帕博利珠单药或联合化疗与单用化疗相比一线治疗晚期胃癌并未改善患者的OS和PFS，然而随后的CheckMate 649研究和KEYNOTE-859研究都证明免疫治疗联合化疗可以提高晚期胃癌患者的OS^[33,34,35]。这些研究也提示晚期胃癌患者对免疫治疗的疗效与PD-L1表达水平存在相关性，PD-L1高表达的患者获益更明显。2023年中国的ORIENT-16研究发现信迪利单抗联合CapeOX化疗方案对比单用CapeOX化疗可以延长晚期胃癌患者的中位OS（15.2个月比12.3个月，P =0.009），并且PD-L1 CPS≥5的患者获益更明显（18.4个月比12.9个月，P =0.002 3）^[36]。另外，免疫治疗的疗效还与患者的微卫星状态有关，KEYNOTE-062研究和CheckMate 649研究的亚组分析都表明MSI-H/pMMR胃癌患者能从免疫治疗中获益更多。

晚期MSS型胃癌患者整体对免疫治疗的反应率低，但仍有一部分患者能从免疫治疗中获益。MSS型胃癌患者中存在一部分EB病毒阳性和PD-L1高表达群体，这类患者对免疫治疗高度敏感。在ACRG研究中就发现MSS/TP53⁺型胃癌EB病毒感染率高。PD-1/PD-L1抑制剂只能提高一少部分MSS型胃癌患者的生存。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗和双靶点免疫检查点抑制剂卡度尼利单抗有望提高MSS型胃癌患者整体对免疫治疗的疗效。

在CheckMate-032 Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，伊匹木单抗（3 mg/kg）和纳武利尤单抗联用治疗化疗难治性晚期胃癌和食管癌患者具有较好的疗效，客观反应率为24%，亚组分析显示对于PD-L1阴性的患者客观反应率为19%^[37]。卡度尼利单抗是全球首个针对PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。AK104-302研究2年结果显示，卡度尼利联用化疗对比单用化疗一线治疗晚期胃癌患者对整体人群OS有显著提高，在PD-L1 CPS<5人群中，中位OS分别为14.8个月和11.1个月，HR为0.70，P值为0.011。今年公布的COMPASSION-04研究结果中，卡度尼利联用化疗一线治疗HER2阴性晚期胃癌患者的总体客观反应率为52.1%，对于PD-L1 CPS≥1的患者客观反应率为50.0%，中位OS为17.48个月；而对于PD-L1 CPS<1的患者客观反应率为54.0%，中位OS为17.64个月 ^[38]。这些研究说明卡度尼利对于PD-L1低表达的患者也具有较好疗效。对MSS型胃癌患者可考虑在治疗中选用CTLA-4抑制剂、双靶点抑制剂和不同类型免疫检查点抑制剂联用。

目前对于局部进展期可切除MSS型胃癌，在指南中并未常规推荐免疫治疗用于术前新辅助治疗和术后辅助治疗联用。KEYNOTE-585研究结果发现尽管术前免疫治疗联合化疗对比单纯化疗可以提高病理学完全缓解率，但未能改善无事件生存期^[39]。ATTRACTION-05研究结果表明术后辅助化疗联合免疫治疗对比单纯化疗未能提高术后胃癌患者的无复发生存期，3年RFS率分别为68.4%和65.3%，P =0.44^[40]。免疫治疗联合化疗用于进展期胃癌是未来趋势，相关的临床研究仍在进行中。

四、

总结与展望

MSS型胃癌是胃癌最常见的类型。对于MSS型胃癌患者，早期治疗主要以手术为主，局部进展期治疗通常需要围手术期化疗加上手术。晚期MSS型胃癌患者需要接受以化疗为主的系统治疗，可根据HER2表达情况选择曲妥珠单抗靶向治疗。因晚期MSS型胃癌患者对PD1/PD-L1抑制剂整体反应率低，需综合多种因素（EB病毒感染、PD-L1表达水平）个性化选择免疫治疗药物，可考虑使用其他靶点和双靶点免疫检查点抑制剂。

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