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研究者说丨瑞派替尼加量治疗为晚期GIST带来显著的临床获益

2024年12月20日

整理:肿瘤资讯

来源:肿瘤资讯


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病例整理/点评: 复旦大学附属肿瘤医院胃外科 周烨教授

面对晚期胃肠间质瘤(GIST)患者在四线标准治疗进展后,尚无已获批治疗药物的困境。根据国内外GIST诊疗指南推荐,瑞派替尼加量治疗可作为一种有效的治疗选择。本文通过对9例在瑞派替尼标准剂量耐药后,序贯加量治疗的患者进行分析,发现即使在基线一般特征较差的情况下,瑞派替尼加量治疗依然能够为患者带来显著的临床获益,且不良反应可耐受。这一结果为晚期GIST患者的后线治疗提供了有力的临床依据。






病例点评  

周烨教授




病例简介



基线特征


从2020年7月至2024年4月,共有9例晚期GIST患者在本科室接受瑞派替尼标准剂量150mg QD治疗,且在治疗进展后续贯瑞派替尼150mg BID加量治疗。数据截止日期为2024年12月4日。

在瑞派替尼治疗前,肿瘤原发部位最常见的为小肠( n=7,77.8%)和胃( n=1,11.1%)。最常见的转移部位为腹腔( n=7,77.8%)和肝脏( n=5,55.6%)。6例(66.7%)患者转移灶为6~10个,2例(22.2%)患者存在10个以上转移病灶。肿瘤长径和为6~10cm、11~20cm和 >20cm的患者占比分别为3例 (33.3%)、2例(22.2%)和4例 (44.5%)。


人口统计学和基线特征见下表:

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瑞派替尼治疗效果


(一)瑞派替尼标准四线治疗

9例患者均行瑞派替尼150mg QD治疗,疾病稳定和疾病进展的患者分别为5例和4例,中位PFS1为3.9个月 (95% CI: 2.57~5.25个月) (图1)。

图1. 瑞派替尼标准四线治疗的PFS K-M曲线


9例患者中,2例发生1~2级不良事件,其中1例为贫血和肌酐升高,另1例为贫血、乳酸脱氢酶增高、碱性磷酸酶增高、低蛋白血症和胆红素增高,均未发生3~4级不良事件。

(二)瑞派替尼加量治疗

瑞派替尼标准四线治疗进展后均行瑞派替尼150 mg BID加量治疗,7例疾病稳定、2例疾病进展。中位PFS2为7.98个月 (95% CI: 7.66~8.30个月)(图2)。

图2. 瑞派替尼加量治疗的PFS K-M曲线


加量治疗期间,4例患者发生1~2级不良事件,分别为消化道出血、血小板下降、手足皮肤反应和肌酐上升,均未发生3~4级不良事件。

(三)瑞派替尼治疗的总生存期

自9例患者开始接受瑞派替尼标准治疗,截至2024年12月,中位随访时间为18.63个月 (95% CI: 9.49~27.77个月),中位OS尚未达到。

至数据截止日,有3例患者仍在接受瑞派替尼加量治疗中,其中1例携带KIT 11+13+17三种突变的患者瑞派替尼加量治疗已超过1年。瑞派替尼总持续治疗的中位时间为12.68个月(图3)。

图3. 瑞派替尼持续治疗时间



专家点评

周烨教授:

瑞派替尼作为晚期GIST患者的四线标准治疗方案,在标准治疗进展后,根据国内外GIST诊疗指南推荐,加量治疗是一种有效的治疗选择[1,2] 。本次病例分析共纳入9例在瑞派替尼150 mg QD治疗后进展且接受瑞派替尼加量治疗的晚期GIST患者,从基线特征看,这些患者的肿瘤原发部位主要集中在小肠,转移部位则以腹腔和肝脏为主。值得关注的是,大多数患者的转移灶数量超过6个,且肿瘤长径和较大,这表明患者一般情况较差。在瑞派替尼150mg QD治疗阶段,中位PFS1为3.9个月,显示出一定的疗效。而在标准治疗进展后,瑞派替尼加量至150mg BID治疗的中位PFS2约8个月,表明加量治疗可能为患者带来额外的生存获益。

本次分析结果与既往报道的加量治疗数据基本一致。FIH Ⅰ期临床研究和INVICTUS Ⅲ期临床研究显示,瑞派替尼加量治疗患者的中位PFS分别为4.6个月和3.7个月[3,4] 。英国和中国各1项真实世界研究也显示,瑞派替尼加量治疗患者的中位PFS分别为5.9个月和11个月[5,6] 。多项研究结果均提示在标准剂量治疗进展后,及时给予瑞派替尼加量治疗能够取得显著的生存获益。

2024 ESMO Asia会议报道的瑞派替尼血药浓度监测研究提示,随着药物剂量的增加,血浆谷浓度 (Cmin) 水平也逐渐增加,可能与疗效的提高相关[7] 。同时,考虑到GIST作为一种基因变异驱动的肿瘤,在本研究中看到KIT 11+17突变患者的疗效更加显著。因此,选择瑞派替尼治疗时,可以考虑患者的基因型和血药浓度来调整剂量,为患者制定个体化的治疗方案。

在安全性和耐受性方面,瑞派替尼显示出良好的特性,大多数不良反应为1~2级,且在加量治疗阶段,不良反应均可控。这对于已经经历了多线治疗的晚期GIST患者,特别是ECOG评分比较低的患者,尤为重要。

综上所述,对于晚期GIST患者,应综合考虑患者的一般情况、基因型和药物耐受性,为患者制定个体化的治疗策略。瑞派替尼加量治疗在本研究中显示出了较好的疗效和安全性,为晚期GIST患者的治疗提供了新的选择。

参考文献:

[1] CSCO胃肠间质瘤诊疗指南(2024). 人民卫生出版社(2024版).

[2] NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)(V1.2024).

[3] George S, Chi P, Heinrich MC, et.al. Ripretinib intrapatient dose escalation after disease progression provides clinically meaningful outcomes in advanced gastrointestinal

stromal tumour[J]. Eur J Cancer,2021,155:236‐244.

[4] Zalcberg JR, Heinrich MC, George S, et al. Clinical benefit of ripretinib dose escalation after disease progression in advanced gastrointestinal stromal tumor: an analysis of the INVICTUS study[J]. Oncologist,2021,26(11):e2053-e2060.

[5] Napolitano A, Lim S, Ferro Lopez LF, et al. Expanded access program use of ripretinib in advanced GIST patients in the United Kingdom[C]. ESMO Sarcoma and Rare Cancers,

2023.

[6] 张信华,孙小峰,张业繁,等.瑞派替尼加量治疗晚期胃肠道间质瘤临床效果的全国多中心研究[J].中华消化外科杂志,2024,23(3):392-397.

[7] Hao Xu, Xiaofeng Sun, Wenxian Guan, et al. Study on monitoring ripretinib and its metabolites plasma concentration in Chinese patients with gastrointestinal stromal tumors. 2024 ESMO Asia #97P.


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