研究者说丨瑞派替尼加量治疗为晚期GIST带来显著的临床获益

2024年12月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以下内容仅供中国大陆地区执业的医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页面

病例整理/点评： 复旦大学附属肿瘤医院胃外科周烨教授

面对晚期胃肠间质瘤（GIST）患者在四线标准治疗进展后，尚无已获批治疗药物的困境。根据国内外GIST诊疗指南推荐，瑞派替尼加量治疗可作为一种有效的治疗选择。本文通过对9例在瑞派替尼标准剂量耐药后，序贯加量治疗的患者进行分析，发现即使在基线一般特征较差的情况下，瑞派替尼加量治疗依然能够为患者带来显著的临床获益，且不良反应可耐受。这一结果为晚期GIST患者的后线治疗提供了有力的临床依据。

病例点评

周烨教授

病例简介

基线特征

从2020年7月至2024年4月，共有9例晚期GIST患者在本科室接受瑞派替尼标准剂量150mg QD治疗，且在治疗进展后续贯瑞派替尼150mg BID加量治疗。数据截止日期为2024年12月4日。

在瑞派替尼治疗前，肿瘤原发部位最常见的为小肠（ n=7，77.8%）和胃（ n=1，11.1%）。最常见的转移部位为腹腔（ n=7，77.8%）和肝脏（ n=5，55.6%）。6例（66.7%）患者转移灶为6～10个，2例（22.2%）患者存在10个以上转移病灶。肿瘤长径和为6~10cm、11~20cm和 >20cm的患者占比分别为3例 (33.3%)、2例（22.2%）和4例 (44.5%)。

人口统计学和基线特征见下表：

瑞派替尼治疗效果

（一）瑞派替尼标准四线治疗

9例患者均行瑞派替尼150mg QD治疗，疾病稳定和疾病进展的患者分别为5例和4例，中位PFS1为3.9个月 (95% CI: 2.57~5.25个月) （图1）。

图1. 瑞派替尼标准四线治疗的PFS K-M曲线

9例患者中，2例发生1~2级不良事件，其中1例为贫血和肌酐升高，另1例为贫血、乳酸脱氢酶增高、碱性磷酸酶增高、低蛋白血症和胆红素增高，均未发生3~4级不良事件。

（二）瑞派替尼加量治疗

瑞派替尼标准四线治疗进展后均行瑞派替尼150 mg BID加量治疗，7例疾病稳定、2例疾病进展。中位PFS2为7.98个月 (95% CI: 7.66~8.30个月)（图2）。

图2. 瑞派替尼加量治疗的PFS K-M曲线

加量治疗期间，4例患者发生1~2级不良事件，分别为消化道出血、血小板下降、手足皮肤反应和肌酐上升，均未发生3~4级不良事件。

（三）瑞派替尼治疗的总生存期

自9例患者开始接受瑞派替尼标准治疗，截至2024年12月，中位随访时间为18.63个月 (95% CI: 9.49~27.77个月)，中位OS尚未达到。

至数据截止日，有3例患者仍在接受瑞派替尼加量治疗中，其中1例携带KIT 11+13+17三种突变的患者瑞派替尼加量治疗已超过1年。瑞派替尼总持续治疗的中位时间为12.68个月（图3）。

图3. 瑞派替尼持续治疗时间

专家点评

周烨教授：

瑞派替尼作为晚期GIST患者的四线标准治疗方案，在标准治疗进展后，根据国内外GIST诊疗指南推荐，加量治疗是一种有效的治疗选择^[1,2] 。本次病例分析共纳入9例在瑞派替尼150 mg QD治疗后进展且接受瑞派替尼加量治疗的晚期GIST患者，从基线特征看，这些患者的肿瘤原发部位主要集中在小肠，转移部位则以腹腔和肝脏为主。值得关注的是，大多数患者的转移灶数量超过6个，且肿瘤长径和较大，这表明患者一般情况较差。在瑞派替尼150mg QD治疗阶段，中位PFS1为3.9个月，显示出一定的疗效。而在标准治疗进展后，瑞派替尼加量至150mg BID治疗的中位PFS2约8个月，表明加量治疗可能为患者带来额外的生存获益。

本次分析结果与既往报道的加量治疗数据基本一致。FIH Ⅰ期临床研究和INVICTUS Ⅲ期临床研究显示，瑞派替尼加量治疗患者的中位PFS分别为4.6个月和3.7个月^[3,4] 。英国和中国各1项真实世界研究也显示，瑞派替尼加量治疗患者的中位PFS分别为5.9个月和11个月^[5,6] 。多项研究结果均提示在标准剂量治疗进展后，及时给予瑞派替尼加量治疗能够取得显著的生存获益。

2024 ESMO Asia会议报道的瑞派替尼血药浓度监测研究提示，随着药物剂量的增加，血浆谷浓度 (Cmin) 水平也逐渐增加，可能与疗效的提高相关^[7] 。同时，考虑到GIST作为一种基因变异驱动的肿瘤，在本研究中看到KIT 11+17突变患者的疗效更加显著。因此，选择瑞派替尼治疗时，可以考虑患者的基因型和血药浓度来调整剂量，为患者制定个体化的治疗方案。

在安全性和耐受性方面，瑞派替尼显示出良好的特性，大多数不良反应为1~2级，且在加量治疗阶段，不良反应均可控。这对于已经经历了多线治疗的晚期GIST患者，特别是ECOG评分比较低的患者，尤为重要。

综上所述，对于晚期GIST患者，应综合考虑患者的一般情况、基因型和药物耐受性，为患者制定个体化的治疗策略。瑞派替尼加量治疗在本研究中显示出了较好的疗效和安全性，为晚期GIST患者的治疗提供了新的选择。

参考文献：

[1] CSCO胃肠间质瘤诊疗指南(2024). 人民卫生出版社(2024版).

[2] NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)(V1.2024).

[3] George S, Chi P, Heinrich MC, et.al. Ripretinib intrapatient dose escalation after disease progression provides clinically meaningful outcomes in advanced gastrointestinal

stromal tumour[J]. Eur J Cancer,2021,155:236‐244.

[4] Zalcberg JR, Heinrich MC, George S, et al. Clinical benefit of ripretinib dose escalation after disease progression in advanced gastrointestinal stromal tumor: an analysis of the INVICTUS study[J]. Oncologist,2021,26(11):e2053-e2060.

[5] Napolitano A, Lim S, Ferro Lopez LF, et al. Expanded access program use of ripretinib in advanced GIST patients in the United Kingdom[C]. ESMO Sarcoma and Rare Cancers,

2023.

[6] 张信华,孙小峰,张业繁,等.瑞派替尼加量治疗晚期胃肠道间质瘤临床效果的全国多中心研究[J].中华消化外科杂志,2024,23(3):392-397.

[7] Hao Xu, Xiaofeng Sun, Wenxian Guan, et al. Study on monitoring ripretinib and its metabolites plasma concentration in Chinese patients with gastrointestinal stromal tumors. 2024 ESMO Asia #97P.

*以上信息涉及尚未在中国获批的产品/适应症。此信息仅作信息分享用途，不应被理解为这些产品/适应症在中国获批或注册。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda

排版编辑：肿瘤资讯-CYX