外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组来源于T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞的异质性恶性增殖性疾病1。PTCL因其多亚型、高异质性和高侵袭性的特征，给临床诊疗带来了极大的挑战，尽管近年来治疗手段有所丰富，但PTCL总体预后相较于B细胞淋巴瘤仍显不佳，对于复发/难治性（R/R）PTCL患者，目前可选择的治疗方式较为局限，亟需探索新的治疗方法。
2024年6月18日戈利昔替尼获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往至少接受过一次标准治疗的R/R PTCL患者，作为全球首个且目前唯一获批用于治疗PTCL的JAK1抑制剂，戈利昔替尼的获批让中国PTCL患者有机会获益于全球领先的创新疗法。为保障我国临床医师规范使用戈利昔替尼，中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会牵头组织撰写了《戈利昔替尼治疗外周T细胞淋巴瘤的临床合理应用指导原则》。发布当天，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授接受采访，结合本次用药指导原则，深入探讨PTCL的诊疗现状以及未来发展。
PTCL一线治疗后病情进展迅速，往往进展为复发或难治状态，其生存率低，通常预后不佳，请您谈谈目前我国R/R PTCL患者的诊疗现状及未被满足需求？
马军教授：PTCL临床表现存在高度异质性及侵袭性，尚缺乏非常有效的治疗方法。目前初治PTCL的治疗常使用CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）样化疗方案，并建议治疗后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者采用自体造血干细胞移植（ASCT）巩固2,3，但多数接受一线治疗后的PTCL患者往往面临复发或难治4。R/R PTCL患者目前尚无标准治疗方案，国内外指南均推荐R/R PTCL患者优先参加合适的临床试验3,5，可选择的治疗药物较为局限。戈利昔替尼上市前，我国CSCO淋巴瘤诊疗指南推荐的二线治疗方案包括HDAC抑制剂、抗体偶联药物、ALK抑制剂、PI3K抑制剂、叶酸拮抗剂、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等3，但R/R PTCL患者在接受二线治疗后，难治和复发患者的中位总生存期（OS）分别仅5个月和11个月4，因此亟需开发出治疗R/R PTCL的新治疗方法和药物。
戈利昔替尼的问世是靶向JAK/STAT通路治疗PTCL的首个突破，作为其关键研究JACKPOT8的主要研究者，请您谈谈JAK/STAT通路对R/R PTCL治疗的意义和价值？
朱军教授：PTCL发病率具有明显的地域差异，以亚洲国家较为多见，在中国，约占所有非霍奇金淋巴瘤的25.6%6，高于西方国家的5%-10%7。淋巴瘤治疗药物的探索主要包含三种类型，抗体类药物、ADC药物以及小分子药物，尽管近年来已研发并上市了多种针对B细胞淋巴瘤的治疗药物及手段，使患者预后明显改善，但T细胞淋巴瘤的治疗手段却较为有限。
小分子药物即针对淋巴瘤发生、发展、耐药过程中关键信号通路，以及调控肿瘤微环境的药物类型。JAK/STAT信号通路是一种在组织中广泛表达的细胞内信号转导途径，主要参与细胞增殖、分化、迁移、凋亡、免疫调节以及致癌相关基因的转录和表达8，其中JAK1相关的通路在T细胞淋巴瘤中起到重要作用9，因此通过抑制JAK1来阻断JAK/STAT信号传导，成为了T细胞淋巴瘤（包括PTCL）的重要治疗靶通路。靶向该通路的JAK抑制剂可能成为PTCL各亚型的有效治疗药物10-11。
作为首个获批治疗R/R PTCL的高选择性JAK1抑制剂，戈利昔替尼具有划时代的临床意义，它是首个靶向JAK-STAT通路治疗PTCL的药物。独特的药物结构设计，使得其对JAK1的选择性可达到其他JAK家族成员的200-400倍以上，同时也减少了因靶向其他家族成员引起的毒副反应，从而可以在提升抗肿瘤效果的同时，有效减少脱靶抑制其他JAK通路所导致的不良事件（AE），增强耐受性12。同时相比其他JAK抑制剂，半衰期更长，在避免密集给药的同时保证恒定的有效血药浓度，也减少了密集给药带来的不良反应13。基于其高选择性的特性及较长的半衰期，戈利昔替尼有望成为PTCL兼具疗效和耐受性的治疗选择。
由中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会共同制定的《戈利昔替尼治疗外周T细胞淋巴瘤的临床合理应用指导原则》于今日正式发布，您作为该项指导原则的审阅人，请您谈谈本项指导原则发布的必要性和意义？您认为其将对PTCL领域产生哪些重要影响？
马军教授：戈利昔替尼于近期获得NMPA批准用于治疗既往至少接受过一次标准治疗的R/R PTCL患者，我参加了该药全程的评审和答辩过程，作为我国自主研发的first in class的1类新药，戈利昔替尼经过全球多中心研究的验证，单药使用中位OS突破了2年14，其获批为R/R PTCL患者提供了一种新的治疗选择。我们中心目前也有几例患者使用了戈利昔替尼，期望后续可以通过上市后的真实世界研究和III期扩大确证试验，进一步验证戈利昔替尼的应用价值。
今天发布的指导原则凝聚了众多专家智慧，由中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会45位血液领域权威专家共同讨论形成内容大纲，由宋玉琴教授执笔、我和朱军教授做共同审阅人形成初稿，最终由全体专家共同审核校对形成终稿，全方位总结了戈利昔替尼的前世今生以及未来可探索方向。我们希望通过该指导原则的发布，一方面通过呈现药物作用机制及临床研究数据，助力我国临床医师了解JAK抑制剂以及戈利昔替尼的优效性和安全性，从而规范合理用药，让PTCL患者有医可循、有药可治，进而获得更好的长期生存；另一方面也希望其可以启示临床专家更好地探索戈利昔替尼联合方案在PTCL领域中的应用。
《戈利昔替尼治疗外周T细胞淋巴瘤的临床合理应用指导原则》的发布，旨在为我国临床医师规范、合理用药提供参考，作为指导原则的审阅人，请您简单介绍下其主要内容及亮点？
朱军教授：在全国同行专家的鼓励下，我们制定并发布了本项指导原则，该指导原则主要就戈利昔替尼的作用机制、在PTCL中的临床研究数据及使用方法、应用建议、不良反应和用药注意事项等分别展开。我们希望通过对该指导原则的学习，助力临床医生更全面地认识戈利昔替尼，从而激发真实世界用药潜力。在积累更多的应用经验后，通过学术交流，最终总结出基于中国患者的数据和用药经验，以更好地为患者服务。
基于戈利昔替尼的独特作用机制及临床研究数据，您认为戈利昔替尼在未来具有怎样的临床应用价值？
朱军教授：从目前来看，临床上对治疗T细胞淋巴瘤的新药仍有较高需求，戈利昔替尼的临床研究已明确显示出其单药治疗T细胞淋巴瘤的有效性和安全性，目前已经被纳入2024 CSCO淋巴瘤诊疗指南，推荐其单药用于治疗R/R PTCL3，未来我们也希望有更多真实世界的数据来提供验证。同时，该项指导原则的发布有利于全国的血液科医生更好地应用戈利昔替尼，我相信戈利昔替尼能够在PTCL治疗中充分发挥治疗价值，未来期望总结出中国的使用经验与全球同行进行分享。因此，我们对戈利昔替尼寄予厚望，希望全国同道高度重视、积极应用、认真总结，并及时分享用药经验，以充分发挥该药物的临床潜力，服务于PTCL患者。
在当前医院科研工作者与药企共同努力、新型药物及新型治疗模式不断取得突破的背景下，请您谈谈PTCL未来的诊疗趋势？
马军教授：PTCL病理亚型繁多，在疾病管理中，除了治疗方式和药物研发，疾病诊断也是亟需关注的方向，未来通过不断优化分子生物学技术、影像学检查和病理学分析等手段，可帮助临床医生更准确地识别和分类PTCL亚型，从而为患者提供更为个体化的治疗方案。另外，PTCL的预后指标也是备受临床关注的重点之一，尽管国内外有多套标准，但尚无统一标准，针对这一需求，国内外的医学研究者们正在积极努力，致力于研究和开发更为科学的预后评估体系，为临床决策提供更有力的支持，从而优化治疗方案，改善患者预后。
此外，肿瘤免疫治疗中程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体PD-L1的高表达可能促使肿瘤免疫逃逸，而JAK/STAT信号通路可直接参与PD-1/PD-L1在肿瘤细胞上的表达，并可通过调节肿瘤微环境来影响抗PD-1/PD-L1疗效15,16，因此PD-1/PD-L1抑制剂联合JAK抑制剂可能更有助于增强抗肿瘤效果，未来对于免疫治疗联合靶向治疗也是一种可尝试的方向。
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤
专科建设项目专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员
原中华医学会血液学分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会 常委理事
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会 主任委员
北京市希思科临床肿瘤研究基金会 副理事长
北京抗癌协会 副理事长
北京癌症康复会 会长
中华医学会中华肿瘤分会副主任委员
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员 血液肿瘤组组长
《白血病，淋巴瘤》杂志副总编辑
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