非小细胞肺癌围术期免疫治疗的共识与争议（2024版）

来源：中华肿瘤杂志

中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国胸部肿瘤研究协作组, 中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会. 非小细胞肺癌围术期免疫治疗的共识与争议（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1107-1126. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240821-00361.

摘   要

肺癌是中国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌是肺癌的主要病理类型，约占所有肺癌的80%～85%。早期非小细胞肺癌治疗的主要手段为根治性手术，但术后复发是临床治疗不可避免的难题，既往在手术的基础上加入围术期化疗也仅能将5年生存率提高约5%，迫切需要更优的系统治疗手段。近年来，以程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（PD-1/PD-L1）单抗为代表的免疫治疗药物逐步从非小细胞肺癌后线治疗突破至前线治疗，现为围术期治疗也带来了突破性进展。国内外多项围术期免疫治疗Ⅲ期研究证实在新辅助及辅助治疗阶段加入免疫治疗可为患者带来显著的生存获益，成为降复发、延生存的新治疗标准。2024年1月，特瑞普利单抗成为中国首个获批非小细胞肺癌围术期适应证的免疫治疗药物，开启了围术期免疫治疗的新时代，但围术期免疫治疗在各级医疗机构的应用仍缺乏统一的共识。为帮助各级临床医师更好地进行诊疗决策，推动免疫治疗在可切除非小细胞肺癌应用的临床实践标准化，厘清围术期免疫治疗争议点，中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国胸部肿瘤研究协作组和中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会联合发布《非小细胞肺癌围术期免疫治疗的共识与争议（2024版）》，旨在为非小细胞肺癌的围术期免疫治疗的规范化管理和诊疗提供参考意见。

【关键词】肺肿瘤；非小细胞肺癌；免疫治疗；围术期治疗；专家共识

肺癌的治疗是全球肿瘤学领域的主要挑战之一，肺癌也是我国发病率和死亡率长期位居首位的恶性肿瘤。中国国家癌症中心数据显示，2022年中国肺癌的发病率和死亡率仍居首位，全国有106万例新发病例和73万死亡病例。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占所有肺癌的80%～85%。根治性手术切除是早期NSCLC治疗的主要手段，但是术后复发仍是临床治疗不可避免的难题，为了改善可切除NSCLC的复发及预后问题，围手术期化疗加入到了临床实践中，不过研究表明，新辅助或辅助化疗只能将5年生存率提高约5%，临床迫切需要更优的系统治疗手段。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现是肿瘤领域发展的里程碑，NSCLC的标准治疗模式也因此发生了巨大的改变，以免疫治疗为基础的方案逐步成为二线、一线的标准治疗。而针对可切除NSCLC，2021—2022年新辅助免疫治疗及辅助免疫治疗率先突破，2023年围术期（新辅助+辅助）免疫治疗模式的多项Ⅲ期研究陆续披露阳性结果，成为可切除NSCLC患者降复发、延生存的新治疗标准。2024年1月2日，特瑞普利单抗基于Neotorch研究成为中国首个获批NSCLC围术期适应证的免疫治疗药物，正式开启中国可切除NSCLC患者围术期免疫治疗的新时代。

为帮助临床医师更好地进行诊疗决策，推动免疫治疗在可切除NSCLC应用的临床实践标准化，中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国胸部肿瘤研究协作组和中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会组织全国多个省（自治区、直辖市）的外科、内科、病理科及放疗科等多个学科专家成立了共识专家组，结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识研讨会对NSCLC围术期免疫治疗的临床应用问题达成共识意见并深入探讨争议问题，共同制定了本共识。共识主要围绕8项围手术期免疫治疗Ⅲ期临床研究结果以及其他具有临床意义的研究和转化成果开展临床问题的调研和确认，并对确定的临床问题进行了循证检索、综合，由秘书组负责内容撰写。共识部分的证据分级标准参照GRADE证据质量分级（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）并由全体专家组审查，最后通过专家会议名义组法，形成推荐意见，具体证据质量分级和推荐分级的定义见表1、2。争议部分的内容主要基于目前缺乏高等级研究数据的临床问题进行探讨，明确未来临床治疗亟待探索的方向。

TNM分期系统是基于肿瘤大小和外侵程度、淋巴结受累范围以及远处转移等解剖学因素对疾病进行评估的通用语言，用于肿瘤的规范化治疗。对于早期肺癌，肿瘤TNM分期是决定治疗方案、确定临床研究入组标准的重要依据（表3）。TNM分期也是判断患者预后的基础，同时预后也受到包括肿瘤组织学类型、患者整体健康状况以及治疗方式在内的多种因素影响。

根治性手术切除是早期肺癌的主要治疗手段，除了患者的功能状况无法耐受手术外，肿瘤严重外侵也从外科技术上限制了根治性切除的可能性。在国际抗癌联盟第9版TNM分期中，侵犯横膈、纵隔、心脏、大血管、气管或隆突、喉返神经、上半部臂丛神经、食管、椎体等邻近重要结构，或出现同侧不同肺叶内转移结节的肺癌被定义为T4期肿瘤，通常难以通过常规手术获得根治性切除，因此手术治疗或综合治疗的决策应视每个患者的具体情况而定。相比之下，T1～3期肿瘤通常被认为是外科技术上可切除，淋巴结受累程度是治疗方案和患者预后的重要决定因素。无淋巴结转移的临床Ⅰ期肺癌患者优先考虑手术治疗，手术后发现有淋巴结转移的患者复发转移风险较高，需要接受术后辅助治疗以改善预后。临床Ⅱ～Ⅲ期患者进行多学科讨论，但最终决定还需考虑患者的整体健康状况和手术风险。

肺癌N分期长期以来一直以淋巴结转移的解剖学远近范围（N0～3期）作为划分标准，其中纵隔淋巴结转移始终被归为Ⅲ期，第9版TNM分期系统首次将淋巴结转移负荷纳入N分期，根据同侧纵隔单组与多组转移将N2期进一步细分为N2a期和N2b期（表4），进一步说明同侧纵隔淋巴结转移的数量和范围同样具有重要的预后意义。

鉴于淋巴结状态对预后的影响，治疗前的N评估，尤其是纵隔分期对于治疗方式选择和临床研究设计至关重要。因此，对于增强CT检查怀疑有纵隔淋巴结转移的NSCLC患者，强烈推荐采用支气管超声内镜检查、超声内镜检查、纵隔镜等进行侵入性纵隔活检或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）检查进行确认；若有条件，则推荐侵入性纵隔活检结合PET-CT影像学2项检查同步确认。

一些组织病理学高危因素可能对患者预后造成影响，比如组织病理学分级、气道播散、脉管侵犯和完整切除状态等，汇总这些情况有助于更精确地对患者进行分层及施治。

基于组织病理学的高危因素判断，Ⅰ～Ⅱ期未完整切除（R1/R2）的患者进行再次手术或放疗，Ⅲ期未完整切除患者行辅助放化疗；Ⅰ期以上存在高危因素（表5）的患者，可以考虑术后辅助治疗，建议多学科讨论。

对于可手术切除的Ⅱ～ⅢB期局部进展期肺癌，以多学科综合治疗为主。因此肿瘤的生物学特征和分子分型变得尤为关键，这些因素包括基因突变状态、程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）表达水平等，它们对于选择靶向治疗、免疫治疗或其他新型疗法至关重要。

新辅助免疫治疗CheckMate 816 Ⅲ期研究结果显示，新辅助免疫治疗相较于含铂化疗，可显著延长可切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的无事件生存时间（event-free survival，EFS； HR =0.63， P =0.005），同时显著提高病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率（ OR =13.94， P ＜0.001）。基于CheckMate 816的研究结果，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准了纳武利尤单抗联合含铂化疗用于可切除的（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC新辅助治疗的适应证。围术期免疫治疗Ⅲ期研究Neotorch结果显示，围术期免疫治疗相比含铂化疗，可显著提升可切除ⅢA～ⅢB期NSCLC患者的EFS（ HR =0.40， P ＜0.001）及显著提高主要病理缓解（major pathological response, MPR）率（组间差异40.2%， P ＜0.001）。基于Neotorch的研究结果，NMPA批准特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗，继之特瑞普利单抗单药作为辅助治疗，用于可切除ⅢA～ⅢB期NSCLC的适应证。Checkmate 816及Neotorch研究均入组EGFR、ALK野生型患者，提示在新辅助及围术期免疫治疗前进行EGFR、ALK检测的重要性。目前，已公布数据的CheckMate 77T及RATIONALE-315 围术期Ⅲ期研究也仅入组EGFR、ALK野生型患者。

在KEYNOTE-671及AEGEAN围术期Ⅲ期研究中分别入组了33例及51例EGFR突变患者，EFS HR 分别为0.09（95% CI ：0.01～0.74）及0.86 （95% CI ：0.35～2.19）。以上两个研究EGFR突变患者数均较少，结论不一致，提示围术期免疫治疗在EGFR突变人群中的疗效暂不确切。KEYNOTE-671研究还入组了21例ALK重排患者，但无疗效数据报道。

在围术期免疫治疗Ⅲ期研究公布的数据中，CheckMate 77T研究亚组分析的结果显示，免疫联合化疗组在PD-L1表达＜1%、1%～49%及≥50%的pCR率分别为12.9%、26.5%、51.1%，AEGEAN研究免疫联合化疗组则分别为9.0%、16.3%、27.5%，均显示免疫联合治疗组短期疗效与PD-L1表达水平存在正相关性。而针对PD-L1表达水平与EFS获益的相关性，在围术期免疫治疗（含单纯新辅助治疗模式）的研究中，免疫治疗组PD-L1阳性人群（PD-L1表达≥1%）所降低的疾病进展、复发、死亡的风险幅度均高于阴性人群（PD-L1表达＜1%），提示其可作为预测可切除NSCLC围术期免疫治疗短期疗效及生存获益的生物标志物。

上述所有围术期及新辅助免疫治疗研究均提示PD-L1表达状态是一个可以预测围术期免疫治疗获益程度的生物标志物，因此PD-L1检测是一个具有补充诊断价值的生物标志物。

ROS1/MET 14外显子跳跃突变/RET/BRAF/NTRK等其他靶点的免疫治疗Ⅲ期研究数据暂无丰富报道，鉴于目前国内已有相应酪氨酸激酶抑制剂药物可及，术前如有条件可进行检测。

辅助靶向治疗Ⅲ期研究ADAURA结果显示，EGFR敏感突变的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者术后使用奥希替尼，相较于安慰剂可显著改善无病生存时间（disease free survival, DFS； HR =0.20， P ＜0.001）。另一项辅助靶向治疗Ⅲ期研究ALINA结果显示，ALK融合的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者术后使用阿来替尼，相较于含铂化疗可显著改善DFS（ HR =0.24， P ＜0.001）。两项研究的结果提示，EGFR、ALK检测指导靶向辅助治疗的重要性。目前暂无其他靶向药物辅助Ⅲ期研究的数据报道，考虑到术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择，有条件可适当增加包括ROS1/MET14外显子跳跃突变/RET/BRAF/NTRK等在内的基因检测以为患者的治疗策略制定提供依据。

辅助免疫治疗Ⅲ期研究IMpower010结果显示，在早期NSCLC术后含铂化疗后使用阿替利珠单抗，相比于最佳支持治疗可显著改善PD‑L1肿瘤细胞（tumor cell, TC）≥1%的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者DFS（ HR =0.66， P =0.003 9）。基于IMpower 010研究结果，NMPA批准阿替利珠单抗用于经手术切除、以铂类为基础化疗之后PD-L1≥1% Ⅱ～ⅢA期NSCLC辅助治疗的适应证。另一项辅助免疫治疗Ⅲ期研究KEYNOTE‑091结果显示，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗相比安慰剂，可显著改善经手术完全切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC的DFS（ HR =0.76， P =0.001 4）。然而在PD-L1高表达即肿瘤细胞阳性比例分数≥50%人群中，帕博利珠单抗相比安慰剂DFS未达到有统计学意义的差异（ HR =0.82， P =0.14），相关偏离预期的结果可能是由于亚组样本量较小及随访时间不足，仍待更长的随访结果确认生存终点是否出现显著差异。两项研究的结果均提示PD-L1检测指导免疫辅助治疗的重要性。

所有待检测的组织学和细胞学标本需经过病理医师质控，评估肿瘤类型、肿瘤细胞数量或占比，筛选适合分子检测的组织学类型，并确保有足量肿瘤细胞提取DNA或RNA以及PD-L1免疫组化检测。临床实践中对于质控合格样本，分子靶向检测活检样本10～15张切片、手术样本3～5张切片可满足检测需求；PD-L1检测必须含有100个活的癌细胞成分才具有免疫组化判读意义。由于附壁样结构且形态良好的肺腺癌成分很少表达PD-L1，对于肺浸润性腺癌手术切除标本应注意选择分化差的区域进行PD-L1检测。

应选择经国家官方批准的试剂和平台设备。福尔马林固定石蜡包埋（formalin fixed paraffin embedded, FFPE）标本或细胞学样本可使用获官方批准的RT-PCR、NGS检测试剂平台进行单个/多个基因检测，单个融合基因的检测还可以使用FISH，ALK融合基因检测还可选择NMPA批准的免疫组织化学方法检测试剂盒。有条件的医疗机构可对FFPE标本进行同步基于RNA与DNA的驱动基因变异（融合/突变）检测。组织学样本或细胞学样本有限和（或）不足以进行分子生物学检测时，可利用血浆游离DNA进行分子检测，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）讨论详见问题十一。

PD-L1表达水平通过免疫组织化学方法（简称免疫组化）检测，目前对于肺癌检测，NMPA共批准了4个PD-L1检测试剂克隆号（E1L3N、22C3、28-8、SP142），而SP263克隆号目前仅在NMPA获批用于尿路上皮癌检测，但其获美国食品药品监督管理局批准用于肺癌PD-L1检测，国内相关共识也在推荐使用。在临床实践中应注意不同克隆号对应的染色平台及阳性判断阈值。

在新辅助治疗后，肿瘤疗效的病理评估主要围绕是否达到MPR和pCR，其对于预测NSCLC的长期生存并制定治疗策略具有重要的指导意义。国内外涌现出多篇指南以期规范NSCLC新辅助治疗后病理学评估。在临床实践中，广泛应用的有IASLC的多学科病理评估建议和免疫相关病理评价标准（immune-related pathologic response criteria, irPRC）。pCR是指送检的肺癌所有标本中均未见活的肿瘤细胞残留，包括区域淋巴结和原发灶，而MPR的定义在两个指南标准中略有差异。根据IASLC的指南，MPR是指瘤床内残留活性肿瘤细胞的百分比不超过10%，而不考虑淋巴结内残留肿瘤细胞的数量。然而，irPRC则要求MPR必须满足淋巴结和原发灶内残留活性肿瘤细胞均不超过10%。尽管CheckMate 816试验使用irPRC标准来定义MPR，但根据其最近公布的研究结果，原发灶内残留活性肿瘤细胞的百分比对于预测患者的EFS具有相当高的价值。国内最新的初步研究结果也显示，IASLC的标准在预测EFS方面优于irPRC，另外，淋巴结转移癌的新辅助病理评估方法和标准尚无共识出台，故目前优先推荐IASLC的指南标准定义MPR。

病理评估的流程可分为识别瘤床、标本切开与固定、标本取材、显微镜下评估、病理报告（具体流程参见图1）。上述步骤环环相扣，任何步骤出现差错均会导致评估结果的不准确。“瘤床”是指既往肿瘤存在的位置。对于大多数治疗后的标本，识别瘤床并不困难，常规可通过辨认胸膜皱缩区和触摸标本确认瘤床位置。但是当原始肿瘤治疗反应为MPR或pCR时，确认瘤床可能会遇到困难。特别是中央型鳞状细胞癌治疗后，可仅表现为支气管内局限性瘢痕。另外，周围肺组织在治疗后出现的反应性改变所致的实变区域，也容易被误认为瘤床。参考治疗前后影像学信息，寻找外科医师放置于原始肿瘤位置的标记，有助于确认瘤床。

确认瘤床后，应使用4%的中性缓冲甲醛固定液对手术切除标本充分固定。固定时间至少12 h，但不应超过72 h。为了达到良好的固定效果，需提前将标本切开。瘤床最大径≤3 cm时以0.5 cm 间隔切开，＞3 cm时以1 cm间隔切开；涉及支气管壁的病灶需垂直于支气管长轴切开（图1）。标本取材前应对肿瘤大体切面进行全面的拍照，以显示瘤床位于肺内的位置、与邻近结构（如：支气管、胸膜等）比邻关系，瘤床各层面的顺序和样貌。对于最大径≤3 cm的瘤床，应全部取材。对于最大径＞3 cm的瘤床，结合Weissferdt等近期发表的成果，应尽量将瘤床全部取材，如未全部取材，则保证至少取材20个蜡块，且需包含瘤床的最大面。瘤床周边取材需带有正常肺组织便于显微镜下进一步明确瘤床边界。值得注意的是，如果评价为pCR，无论肿块大小，均需要全部取材评估。

显微镜下评估是至关重要的一步。按照IASLC的标准，瘤床可能由炎性反应性肺实质包围，只有肺组织结构破坏区域才属于瘤床范围，其组成成分包括RVT、坏死和间质，三者含量之和为百分之百。采用半定量评估法，计算每张带瘤床的切片中上述3种成分所占百分比。每1种成分以10%增量法记录，任何＜10%的成分记录具体百分比数值。然后取所有切片的RVT%平均值作为最终数值。除了上述IASLC推荐的直接平均法，也有学者推荐使用加权平均法。加权平均法能够充分考虑瘤床面积对残留癌百分比数值的影响，但是该评估过程繁琐，且其应用价值优势仍需进一步验证，目前本共识暂不做推荐。最终报告内容应体现RVT%的具体数值，给出是否达到MPR或pCR的结论。除了上述信息，还应包含病理分期和预后相关的其他信息，如脉管瘤栓、胸膜侵犯、肿瘤气腔内播散等。对于淋巴结转移癌治疗后的病理评估尚未形成统一的标准，淋巴结内残留癌的预后意义和相关的阈值尚需进一步研究，故可如实报告各部位淋巴结转移癌的数量，并描述其治疗反应程度。建议按照美国癌症联合委员会标准对于淋巴结进行分期，TNM分期前应用“y”前缀，如果在切除后标本中确定没有活的肿瘤细胞，则定义为ypT0。总之，NSCLC新辅助免疫治疗术后的病理评估是一个复杂而重要的工作，需规范评估才能保障MPR或pCR结果准确，当然仍需更多的临床证据和研究不断更新和完善。

NSCLC围术期治疗核心目标是为患者寻找耐受性好并能进一步提升生存期的综合治疗方案，在制定围术期免疫治疗方案时，需要综合患者临床分期、驱动基因突变情况等因素综合决策。目前多项Ⅲ期临床研究结果提示，对比单纯化疗，围术期免疫治疗联合化疗能为患者带来综合获益，特别是对于无EGFR/ALK等驱动基因突变、Ⅲ期可切除等人群。

在围术期免疫治疗模式的Ⅲ期临床研究中，CheckMate 816、Neotorch、CheckMate 77T和RATIONALE-315研究均排除了EGFR突变及ALK重排的NSCLC患者入组，仅KEYNOTE-671和AEGEAN研究纳入了少部分EGFR突变及ALK重排患者。在不同疾病分期的亚组分析中，Neotorch研究针对Ⅲ期患者的亚组分析显示，在ⅢA和ⅢB期亚组人群中所降低的疾病进展、复发和死亡风险可分别达到56%及70%，Ⅲ期患者整体EFS获益显著并达到研究预设。其他纳入Ⅱ～Ⅲ期患者的研究均达到了整体人群的EFS显著获益，在各研究Ⅱ期患者的亚组分析中，Rationale-315研究EFS的 HR 值为0.47（95% CI ：0.26～0.87），显示Ⅱ期患者人群具有EFS获益。而KEYNOTE-671、AEGEAN和CheckMate 77T研究Ⅱ期患者EFS的 HR 值分别为0.65（95% CI ：0.42～1.01）、0.76（95% CI ：0.43～1.34）及0.81（95% CI ：0.46～1.43），显示Ⅱ期亚组人群有明显获益趋势。CheckMate 816研究结果显示，ⅢA期人群的EFS相对获益程度要高于ⅠB～Ⅱ期人群（ⅢA期， HR =0.54；ⅠB～Ⅱ期， HR =0.87）。

综上所述，从目前研究数据来看，驱动基因阴性可切除的Ⅱ～ⅢB期NSCLC患者均可从围术期免疫治疗中获益。相对于Ⅱ期患者而言，Ⅲ期患者的EFS获益更加显著。

针对驱动基因阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，鉴于KEYNOTE-091以及IMpower010研究突变亚组数据获益不明确，且2项全球大型Ⅲ期ADAURA及ALINA研究均为阳性结果，因此针对已手术切除的驱动基因阳性（EGFR/ALK阳性）可切除NSCLC患者，仅推荐手术+术后辅助靶向的治疗策略。针对其他罕见驱动突变，因目前仍缺少相关临床数据，暂不做推荐。

针对驱动基因阳性可切除NSCLC患者的新辅助治疗，目前存在较大临床治疗争议。

CTONG1103是全球首个针对EGFR突变Ⅲ期NSCLC的围术期靶向治疗研究，但并未取得阳性结果。目前无论是美国国立综合癌症网络指南亦或是欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）发布的EGFR突变NSCLC治疗专家共识均不推荐靶向治疗作为可切除或潜在可切除EGFR突变NSCLC的新辅助治疗。近年来陆续有多项基于第三代EGFR靶向药物的新辅助研究开展，两项小样本Ⅱ期前瞻性研究结果显示，奥希替尼作为新辅助治疗的整体深度病理缓解率为10%～15%，pCR率为0～3%，并未达到研究预期统计假设，且远低于既往在EGFR/ALK阴性NSCLC患者中新辅助免疫联合化疗的病理缓解数据。目前已开展的前瞻性新辅助免疫联合化疗研究中，有个别研究纳入了少量EGFR/ALK突变人群，探索新辅助免疫单药治疗的LCMC3研究然而这部分患者经过2个周期的阿替利珠单抗新辅助治疗后均未达到MPR，提示免疫单药新辅助治疗对于EGFR/ALK突变NSCLC疗效获益有限。另外2项新辅助免疫联合化疗的研究同样纳入了少量EGFR突变患者，在CLUMBIA研究中有4例患者为EGFR突变，其中2例携带EGFR敏感突变患者在接受了2个周期新辅助免疫联合化疗后达到pCR；在NADIM研究中，尽管只纳入1例EGFR突变患者，但该患者同样达到了pCR，初步提示新辅助免疫联合化疗在EGFR突变NSCLC中有一定应用前景。在目前围术期免疫治疗模式的Ⅲ期临床试验中，仅AEGEAN和KEYNOTE-671研究纳入了小部分EGFR突变人群，其中AEGEAN研究在2023年世界肺癌大会（World Conference of Lung Cancer, WCLC）公布了其EGFR突变亚组51例患者的疗效数据，结果显示，相较于安慰剂组，度伐利尤单抗组EFS获益有限（中位EFS分别为30.8和19.6个月， HR =0.86，95% CI ：0.35～2.19），且EGFR突变亚组整体的MPR率（7.7%和4.0%）及pCR率（3.8%和0）获益均比改良意向性分析人群少，但该分析人群样本量较小，没有PD-L1、EGFR突变亚型等进一步分析的数据，需谨慎解读。另外一项KEYNOTE-671研究尽管没有公布其EGFR亚组的病理缓解数据，但基于EFS的亚组数据分析结果，在EGFR突变亚组中，接受新辅助免疫联合化疗相比单纯化疗具有显著EFS改善（ HR =0.09，95% CI ：0.01～0.74），但该数据置信区间过宽，且样本量仅有33例，同样需要谨慎解读。

目前仍有多项探索新辅助免疫治疗方案应用于EGFR突变人群的前瞻性研究正在进行，包括2项新辅助免疫联合化疗的研究（NCT05244213/NCT05962021）及1项新辅助免疫联合抗血管及含铂双药化疗研究（NCT04512430），这些研究的结果将进一步回答新辅助免疫联合策略应用于EGFR突变局部晚期NSCLC患者的疗效获益情况以及能否针对EGFR突变人群做更进一步人群细分以指导个体化围术期治疗策略。对于ALK融合局部晚期NSCLC患者，多项研究已提示ALK融合人群应用免疫治疗疗效获益欠佳，但靶向治疗显示出卓越的临床疗效。2023年WCLC大会报道的一项NAUTIKA1伞式研究，结果显示患者接受2周期新辅助阿来替尼治疗后，66.7%患者能达到深度病理缓解，33.3%患者获得pCR。此外，在2023年AATS年会上报道的一项来自国内的单中心队列研究同样显示，患者在接受中位3个月阿来替尼新辅助治疗后，64.7%的患者能达到深度病理缓解，35.2%的患者能获得pCR，中位随访3年后，无进展生存时间仍未达到且未出现患者死亡事件。因此针对ALK融合局部晚期NSCLC，靶向诱导/新辅助治疗可能是更佳临床治疗选择，但仍需要更大样本前瞻性研究证实。

针对其他罕见驱动基因突变患者，目前所有大型Ⅲ期新辅助免疫联合化疗研究均未排除这部分患者，因此新辅助免疫联合化疗方案可以作为这部分患者潜在的临床治疗选择之一，但仍需要更多数据进一步指导罕见驱动基因突变局部晚期NSCLC人群的围术期治疗策略。

不可切除局部晚期NSCLC的定义异质性较大，通常免疫前时代认为，部分ⅢA、ⅢB期和全部ⅢC期，包括单站N2纵隔淋巴结短径≥3 cm或者多站淋巴结融合成团（CT上淋巴结短径≥2 cm）的N2期，侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉等邻近重要结构，或出现同侧不同肺叶内转移结节的T4期和全部N3期；但更多的患者需要多学科讨论判断其手术的可能性。

对于不可切除局部晚期NSCLC患者，PACIFIC研究结果显示，同期放化疗后行度伐利尤单抗巩固治疗相较于安慰剂治疗的总生存时间（overall survival, OS）有显著提升（分别为47.5和29.1个月， HR =0.68）。GEMSTONE-301研究结果也显示，对于不能进行同步放化疗而接受序贯化放疗的患者，免疫巩固治疗也同样能显著改善患者的预后。因此目前同期放化疗/序贯放化疗后免疫巩固治疗已成为目前不可切除NSCLC患者的标准治疗。但同时也需要注意约5%的患者在放化疗阶段就会出现疾病进展，以及在PACIFIC研究中获得长期生存或长期无病生存的患者仅约1/3，因此仍然存在部分患者未能在标准治疗模式下获得长期生存获益。

CheckMate 816和NADIM研究奠定了新辅助免疫治疗作为标准治疗的地位，新辅助免疫治疗显著提高了可手术切除患者的病理缓解率以及患者的生存。此外，免疫治疗联合放疗作为新辅助治疗NSCLC患者也获得了显著成果。一项随机对照研究结果显示，在早期NSCLC患者中，与单用度伐利尤单抗相比，新辅助度伐利尤单抗和立体定向体放疗联合治疗后患者的MPR率显著提高（分别为53.3%和6.7%），pCR率达到26.7%，且联合治疗没有显著增加治疗相关不良反应（3～4级不良事件发生率分别为20%和17%），只有1例（3%）联合治疗组的患者因不良反应而推迟手术。另一项研究结果也表明，度伐利尤单抗联合新辅助立体定向消融性放疗不会延长手术时间，也未发现新的安全问题（3～4级不良事件生率为38%）。因此，新辅助免疫联合放疗对于肿瘤负荷较大且有N2转移但可以接受手术的患者来说，可能是一种去化疗的替代疗法。

上述新辅助免疫联合化疗有显著的短期疗效及长期生存获益，引出了是否可以通过化免诱导治疗将不可切除局部晚期NSCLC转化为可切除状态的问题，但目前尚缺乏有力证据支持。一些个案报道中提示化免联合治疗可以达到一定程度转化治疗的目的，可使得患者获得手术治疗的机会。也有小样本的前瞻性研究或回顾性资料显示，初诊时因病灶较大或侵犯纵隔器官、淋巴结融合而不能手术切除的患者，进行2～3个周期化免联合治疗后，接受手术治疗的患者占比60.7%～78.6%，术后MPR率在18.8%～65.5%之间，pCR率也达到40%以上。在SAKK系列研究中，接受放化疗或化疗的ⅢB期和ⅢC期NSCLC患者均获得了较为理想的预后，ⅢB期NSCLC患者5年和10年生存率分别为35%和27%，中位OS为26个月；ⅢC期（7例）NSCLC患者的5年、10年生存率分别为41%和29%。另外一项探索免疫转化治疗的临床研究（NCT04580498）显示，在经过3个周期的PD-L1/转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）双特异性抗体±化疗诱导治疗后，107例不可切除的局部晚期NSCLC患者有27例（25.2%）成功转为可切除状态，其中ⅢA期患者的转化率为37%，ⅢB期患者的转化率为44.4%，ⅢC期患者的转化率为18.5%；所有患者均实现了R0切除；经转化手术和未进行手术患者的1年EFS率分别为74.4%和55.9%，两组的中位EFS分别为未达到和14.9个月。

上述研究数据显示，免疫联合其他治疗的策略可使得部分不可切除的NSCLC患者转化为可切除的状态，初步提示免疫治疗可作为潜在的转化治疗方案。但需要提出的是，具有潜在转化价值的患者仍需进一步定义，其中，单站N2纵隔淋巴结短径≥3 cm或者多站淋巴结融合成团（CT上淋巴结短径≥2 cm）的N2可能具有较大的转化治疗价值；而N3期患者接受转化治疗的意义并不大，建议直接接受现行标准治疗。此外，对于侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉的T4期患者，接受了免疫治疗并术后达到完全缓解患者的局部复发风险情况，以及复发后是否需要接受局部治疗的问题在未来关于转化治疗的相关研究中都有必要关注及进行探讨。

综上所示，目前有限的临床数据提示新辅助化免治疗可使得少部分不可切除局部晚期NSCLC患者转化为可切除状态，甚至可达到完全切除的目的。但是，对于哪些不可切除NSCLC患者可从免疫转化治疗中获益、免疫转化治疗方案如何选择、术后病理缓解率和完全缓解率高是否意味着更长久的生存，仍待未来临床研究进一步做探索与证实。就目前情况来看，对于不可手术切除局部晚期NSCLC，目前的标准治疗仍然是放化疗基础上的免疫巩固治疗，对于部分可能通过新辅助免疫治疗达到转化治疗的患者，可经过多学科讨论后推荐参加免疫转化治疗研究以获得更多的临床数据。

新辅助免疫治疗旨在降低肿瘤分期、提高R0切除率，并消除亚临床微转移病灶，从而降低可切除NSCLC患者术后的复发率，延长患者的生存时间。短程新辅助免疫治疗可能不足以产生免疫治疗效果，但如果治疗时间过长也可能导致肿瘤进展或出现治疗相关不良事件，从而失去手术时机，因此确定其最佳治疗周期至关重要。

既往neoSCORE研究结果显示，3个周期的新辅助免疫联合化疗治疗的MPR率较2个周期提升了14.5%，且耐受性良好，提示3个周期新辅助免疫联合化疗治疗的术后临床结局更佳。在目前围术期免疫治疗模式的Ⅲ期临床研究中，Neotorch和CheckMate 816研究设计为3个周期新辅助治疗，CheckMate 77T、KEYNOTE-671、RATIONALE-315和AEGEAN研究设计为最多4个周期新辅助治疗，上述研究的结果显示，3～4个周期的新辅助免疫联合化疗较新辅助化疗均能获得pCR/MPR以及EFS的显著获益。其中，CheckMate 77T研究在2024年欧洲肺癌大会上进一步披露了完成4个周期新辅助治疗对比完成不足4个周期患者的临床结果，研究预设4周期的新辅助治疗，少部分患者基于药物不良反应、肿瘤进展等原因接受3个或更少的新辅助治疗疗程。在接受手术的人群中，完成4个周期新辅助纳武利尤单抗联合化疗治疗患者（ n =158）和完成不足4个周期患者（ n =20）的pCR率分别为32.3%和35.0%，MPR率分别为46.2%和40.0%，两组的临床结局接近。值得一提的是，同样探索纳武利尤单抗联合化疗用于NSCLC新辅助治疗的CheckMate 816研究，其研究设计为3周期新辅助治疗，免疫联合化疗组的pCR率和MPR率分别为24.0%和36.9%，与CheckMate 77T研究免疫联合化疗组的pCR率（25.3%）和MPR率（35.4%）相近。

综上所述，从EFS、pCR和MPR数据来看，目前尚无数据能确定新辅助免疫治疗的最佳周期数，相关跨研究的对比也存在局限性。依据已披露的Ⅲ期研究数据，推荐进行3～4个周期的新辅助治疗，周期数根据不同药物、临床实际情况及手术方案进行调整，以保证新辅助免疫治疗能充分发挥疗效，并避免因治疗时间过长导致肿瘤进展或出现治疗相关不良事件而延迟或失去手术机会。

在目前围术期免疫治疗模式的Ⅲ期临床研究中，针对手术间隔期的设计大部分为最后一次新辅助治疗后4～6周内完成手术，超出6周即视为手术延迟，并作为一项手术相关指标进行记录。KEYNOTE-671设计较特殊，如果患者接受少于4周期的新辅助治疗，则最后一次新辅助治疗与手术的间隔期是4～8周时间内，研究可接受从第1个周期治疗到手术不超过20周的间隔时间。既往一项基于NCDB数据库的研究分析发现，新辅助治疗后如超出6周时间再进行手术治疗会显著降低患者的总生存，因此目前涉及新辅助治疗的临床研究主要采用4～6周作为新辅助治疗与手术的间隔期，临床医师可结合实际临床情况在该范围内灵活调整。

从目前围术期免疫治疗模式Ⅲ期临床研究的外科结局数据来看，新辅助治疗阶段不良反应的发生可能会延迟手术或增加手术难度，但因不良反应所导致的手术取消在各项Ⅲ期研究中的占比均较低，为1.1%～6.3%左右；与对照组比较，试验组无论是从接受根治性手术比例、手术切除率、延迟手术、手术相关不良反应（主要包括贫血、疼痛、伤口并发症以及肺炎）、术后住院时间及30 d/90 d围术期死亡率均无显著差异。此外，Checkmate-816研究针对ⅠB～Ⅱ和ⅢA期的分层分析显示，与ⅠB～Ⅱ期患者相比，ⅢA期患者在接受新辅助免疫治疗后相比传统化疗在微创手术比例、复杂手术比例及中位手术时间上的改善更为显著。

目前单纯辅助免疫治疗模式仅公布了KEYNOTE-091及IMpower010两项Ⅲ期临床试验，其中KEYNOTE-091研究不强制要求术后辅助化疗，若患者术后未接受辅助化疗，则不超过手术后12周时间进行辅助免疫治疗；若接受化疗，手术后12周内接受不超过4个化疗周期，并从最后一次化疗结束起3～12周内进行辅助免疫治疗。IMpower010要求至少接受1个周期辅助化疗，在最后一周期化疗后的3～8周内进行辅助免疫治疗。

对于接受过新辅助免疫治疗的患者，RATIONALE-315研究辅助免疫治疗时机为术后2～8周，AEGEAN研究辅助免疫治疗时机为术后10周内，Neotorch研究辅助免疫治疗时机为术后4～8周，KEYNOTE-671研究辅助免疫治疗时机为术后4～12周，CheckMate 77T研究辅助免疫治疗时机为90 d内。综上所述，推荐围术期免疫治疗模式中的辅助免疫治疗在术后12周内进行，临床实际治疗可根据患者实际情况在该范围内灵活调整。

对于没有接受新辅助免疫联合化疗治疗的患者，IMpower010和KEYNOTE-091两项Ⅲ期研究结果显示，持续1年的辅助免疫治疗与安慰剂相比可以显著改善经手术完全切除（R0）的NSCLC患者的DFS。

在多项探索可切除NSCLC围术期免疫治疗模式的Ⅲ期临床研究中，AEGEAN（每4周1次，免疫辅助治疗12周期）、CheckMate 77T（每4周1次，免疫维持治疗1年）和RATIONALE-315研究（每6周1次，免疫辅助治疗最长8周期）免疫维持治疗达1年，Neotorch（每3周1次，免疫辅助治疗13周期）和KEYNOTE-671研究（每3周1次，免疫辅助治疗13周期）则是免疫维持治疗9个月，因此新辅助免疫治疗联合化疗后的辅助免疫治疗推荐维持9～12个月。相较于CheckMate-816单纯新辅助模式，多个围术期研究显示加入辅助免疫治疗可进一步使术后未达到pCR的患者获益，有助于降低其疾病进展、复发或死亡的风险。而对于术后达到pCR的患者是否可以降低术后辅助治疗的强度及是否依据微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）检测技术来指导患者的后续治疗模式，目前仍缺乏大规模的前瞻性临床研究数据进行指导。

综上，基于目前单纯免疫辅助治疗及围术期免疫治疗的数据，推荐辅助免疫治疗的用药时长为9～12个月。对于更短期或更长期的辅助免疫治疗时长的探讨仍缺乏研究数据作进一步分析。

2008年LACE荟萃分析结果显示，ⅡB～Ⅲ期NSCLC患者行术后辅助化疗可以提高5%的5年生存率。IMpower010研究结果显示，与安慰剂组比较，术后接受化疗序贯持续1年的辅助免疫治疗可以显著改善经手术完全切除（R0）的PD-L1 TC≥1% Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的DFS（ HR =0.66），然而在意向治疗分析人群（ⅠB～ⅢA期NSCLC患者）中，却未跨越预设的统计学意义边界， HR 值为0.81（95% CI ：0.67～0.99， P =0.039 5）。而KEYNOTE-091研究结果则显示，与安慰剂组比较，持续1年的辅助免疫治疗可显著改善ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的DFS （ HR =0.76），其亚组分析可以看到，接受过辅助化疗与没有接受过辅助化疗人群的 HR 值分别为0.73与1.25，提示术后辅助化疗后序贯辅助免疫治疗可以带来生存获益。

综上所述，对于没有接受新辅助治疗的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者，术后可耐受化疗的患者推荐辅助化疗序贯辅助免疫治疗；对于不能耐受化疗的患者，推荐术后单纯辅助免疫治疗。对于没有接受新辅助治疗的ⅠB期NSCLC患者，肿瘤完全切除（R0）后常规不推荐辅助化疗，对于存在低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等高危因素且PD-L1阳性的患者，推荐进行多学科综合评估以及结合患者意愿考虑术后辅助化疗序贯免疫治疗。目前ⅠB期NSCLC患者辅助免疫治疗的获益有限，仍待更多临床研究探究。

对于接受过新辅助免疫治疗联合化疗的临床研究，CheckMate 816、CheckMate 77T、KEYNOTE-671、AEGEAN、RATIONALE-315未加入术后辅助化疗，仅Neotorch研究加入1个周期的术后辅助化疗作巩固治疗。从采用围术期免疫治疗模式的各个Ⅲ期研究数据中发现，Neotorch研究“3+1+13”的治疗模式在可切除Ⅲ期NSCLC人群中可显著降低60%疾病进展、复发及死亡的风险，优于其他术后仅接受单药辅助治疗的研究，提示术后1个周期的化疗可进一步巩固治疗效果。

基于目前围术期免疫治疗模式的Ⅲ期临床研究数据，不同PD-L1表达状态的患者均有获益。PD-L1阳性人群是围术期免疫治疗获益更显著的人群，PD-L1表达状态是一个可以预测围术期免疫治疗获益程度的生物标志物，详见本文“问题二”部分。

ctDNA是肿瘤组织凋亡或者主动分泌进入人体循环体液系统的无细胞状态的胞外肿瘤基因片段。研究显示，ctDNA数量、包括单核苷酸变异和血浆等位基因突变频率等指标与肿瘤体积呈正相关，ctDNA的检出代表着肺癌的持续存在与临床进展可能。近年来不少研究为基于ctDNA的MRD监测在NSCLC预后和复发检测中的价值提供了有力证据，包括首先在欧洲人群中开展的TracerX研究、在北美人群中开展的CAPP-seq研究和在东亚人群中开展的Dynamic研究等。一项荟萃分析纳入了21项符合条件的研究，结果显示，根治性治疗后的MRD阳性状态与疾病复发高风险和较短的OS之间存在强关联（ HR =4.95，95% CI ：3.06～8.02， P ＜0.001； HR =3.93，95% CI ：1.97～7.83， P ＜0.001）。ctDNA阴性患者的复发率显著低于ctDNA阳性患者（ HR =3.73，95% CI ：2.95～4.72， P ＜0.001）。如有多个时间点检测，且MRD为持续阴性的患者，疾病复发率低至3.2%～3.4%，这为临床识别潜在治愈人群提供了手段。而在围手术期免疫治疗中，CheckMate 816及Impower010分别从新辅助和术后辅助免疫治疗方面显示ctDNA监测结果与DFS密切相关。

以ctDNA为主要检测对象的外周血监测，作为评估分子肿瘤负担的新兴标志物，ctDNA的水平或者清除率或可在NSCLC免疫治疗中发挥疗效预测潜力，具有预测治疗效果的潜力，但研究结论尚不一致，需要未来更多临床数据和高等级证据的支撑。对于早期可手术NSCLC患者，CheckMate 816研究显示，纳武利尤单抗联合化疗组的ctDNA清除率（56%，95% CI ：40%～71%）高于单独化疗组（35%，95% CI ：21%～51%）；并且在两个治疗组中，ctDNA清除的患者pCR率高于ctDNA未清除患者。AEGEAN研究也有类似发现，ctDNA清零患者pCR率更高。一项前瞻性Ⅱ期试验研究证明，与ctDNA残留相比，术前清除ctDNA与更高的MPR率（分别为88.9%和8.3%， P ＜0.001）相关。

IMpower010研究结果表明，在可切除的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者中，无论ctDNA阳性还是阴性，化疗后接受阿替利珠单抗治疗的DFS均优于标准治疗，提示了ctDNA不是治疗应答的可靠预测因素。然而，在尿路上皮癌中进行的Imvigor010研究表明，ctDNA阳性患者从免疫治疗中获得了显著OS获益（ HR =0.59，95% CI ：0.42～0.83）。在这些研究结果中观察到的差异可能是由于ctDNA检测平台和疾病特异性因素的差异，目前关于cDNA在指导术后免疫治疗中的作用的证据仍然不足。

对于Ⅲ期不可切NSCLC患者，PACIFIC研究明确了免疫巩固治疗在同步或序贯放化疗后的治疗价值，其中有19%在接受放化疗后达到痊愈，而这部分患者无法通过传统影像学进行区分。免疫治疗早期ctDNA状态和动态监测或许可以提示免疫巩固治疗高响应获益人群。

通常认为高TMB水平与高抗原水平相关，可以在ICIs治疗下引发更强的肿瘤免疫反应，因此TMB常被视为免疫治疗疗效的预测因子。目前TMB在早期NSCLC免疫治疗中的数据偏少，CheckMate 159研究结果显示，达到MPR的患者和未达到MPR的患者具有的突变位点数量分别为311个和74个，差异有统计学意义（ P =0.01）。CheckMate 816研究的亚组分析中，提示高TMB水平与更高的短期疗效（TMB≥12.3 mut/Mb，MPR率=46.2%；TMB＜12.3 mut/Mb，MPR率=30.6%）和更多的EFS相对获益（TMB≥12.3 mut/Mb， HR =0.69；TMB＜12.3 mut/Mb， HR =0.86）有关。IMpower010的探索性分析也显示，高TMB患者相较于低TMB患者接受阿替利珠单抗辅助治疗临床获益更为显著。但在NADIM研究中，高TMB水平与无进展生存时间（TMB≥10 mut/Mb， HR =1.67， P =0.474）及OS（TMB≥10 mut/Mb， HR =2.13， P =0.399）的改善无关。LCMC3研究及另一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的免疫新辅助研究结果同样显示，MPR率和TMB高低状态无显著相关性。

总之，由于目前研究数据较少且存在矛盾，且TMB的应用仍受限于没有统一的分界值以及缺乏实验室间通用的标准化的TMB检测和分析方法，暂不推荐TMB用于预测免疫新辅助治疗疗效及预后，未来还需要更多研究探索TMB在围术期免疫治疗中的预测价值。

一项基于KEYNOTE系列临床研究患者队列的泛癌种标志物研究结果显示，GEP和TMB可以独立预测KEYNOTE临床数据集的响应，在TMB和GEP水平高的患者中观察到更高的客观缓解率以及更长的无进展生存时间，可潜在用于预测各类免疫治疗方案的临床反应。首个探索新辅助单药治疗的CheckMate 159研究则还针对TCR以及新抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞的转录程序作了进一步分析，结果显示，瘤内更高的T细胞受体克隆性与低肿瘤残留率相关。与非MPR患者相比，达到MPR的患者TCR库的克隆性更高。非MPR患者肿瘤的突变相关新抗原特异性克隆表达的T细胞受体有显著更低的配体依赖性信号传导，提示TCR克隆性指标是潜在的疗效预测标志物。

CheckMate 816研究在2023 欧洲肺癌大会披露了针对153例患者基线4炎症特征基因［CD8A、STAT1、LAG3和CD274（编码PD-L1）］评分的探索性分析，在免疫联合治疗组中，高评分与达到更高的pCR率和MPR率相关，且高评分患者中位EFS获益显著优于低评分患者（ HR =0.65），3年EFS率分别为70%和55%。而在化疗组中，高评分的中位EFS相较于低评分患者没有统计学显著性差异，提示肿瘤炎症相关标志物可能是潜在的免疫治疗疗效预测生物标志物。

IMpower010研究在2023 ESMO大会报道了一项应用BULK RNA测序探索多种生物标志物与患者DFS获益的相关性的分析，其中TGF-β介导的CAF是与患者DFS获益相关性最大的生物标志物，数据显示，在BSC组中，与TGF-β CAF低表达患者相比，TGF-β CAF高表达患者DFS更短，因此，高TGF-β CAF可能是不良DFS的预后因素。而在阿替利珠单抗组中，TGF-β CAF高表达患者与TGF-β CAF低表达患者DFS无明显差异。与TGF-β CAF低表达组两组DFS生存曲线交叉相比，阿替利珠单抗明显改善了高表达组患者的DFS（ HR =0.54，95% CI ：0.37～0.80）。由于检测样本量有限，后续仍需要在早期NSCLC研究数据中验证TGF-β CAF的预测作用。而其他与DFS获益有正相关性的生物标志物还包括黏液细胞、浆细胞、上皮间质转化标志物及促炎性巨噬细胞。

2023年NEOSTAR研究队列更新的数据分析显示，与未达到MPR的患者相比，纳武利尤单抗、伊匹木单抗联合化疗组（N+I+CT）达到MPR患者的CD45 ⁺ 免疫细胞浸润度更高，包括总T细胞、CD8 ⁺ T细胞、NK细胞、B细胞和巨噬细胞、TLS基因特征评分也更高（ P =0.016）。

上述探索性研究显示，CD8、GEP、TCR克隆指数等多种免疫标志物可能与围术期ICI疗效相关，免疫治疗也能够促进病灶内的抗肿瘤炎症变化。但术前基线肿瘤中的炎症细胞比例及分子特征是否能够预测疗效仍需进一步研究。除了以上标志物，肿瘤微环境中基于多重染色分析的特征性分子标签、多种免疫细胞成分占比及T细胞耗竭状态、三级淋巴结构或淋巴细胞簇、JAK2/STAT信号通路变异及基于机器学习等复杂算法的复合标志物等是否成为围术期免疫治疗疗效的预测标志物仍有待于深入研究。

术前评估主要包含以下内容：（1）经治患者评估：体格检查，生命体征，美国东部肿瘤协作组评分，合并用药等；（2）影像学检查：胸腹部增强CT，头颅增强MRI，支气管超声内镜检查，PET-CT等；（3）实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能、甲状腺功能、心肌酶、淀粉酶、脂肪酶、病毒检测等；（4）重要脏器功能检查：心电图、心脏超声、肺功能（通气功能、弥散功能，以及肺容量）等；（5）对于经新辅助治疗后的脏器功能评估，包括但不限于上述项目，对于在新辅助治疗过程中发生脏器功能损伤或对某些脏器损伤高风险的患者，推荐进一步专科检查。

目前已经有包括CheckMate 816、IMpower010、KEYNOTE-091、AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671、CheckMate 77T、RATIONALE-315研究等多项Ⅲ期试验评估了NSCLC的围术期（新辅助、辅助或新辅助加辅助）免疫治疗的安全性。免疫治疗带来患者持久获益的同时也可能伴随着不良事件的发生，特别是免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。对于早期可切除的NSCLC患者而言，新辅助免疫治疗通常在2～4个周期内完成。总体而言，与晚期NSCLC患者相比，对于早期可切除NSCLC新辅助治疗阶段免疫治疗联合化疗似乎具有相对较低的irAEs发生率，特别是≥3级的不良事件和导致药物停用的不良事件，这可能归因于治疗持续时间较短和早期患者较好的身体状态。一项研究对可切除NSCLC新辅助或围手术期免疫治疗比新辅助化疗的研究进行系统回顾和荟萃分析，纳入了来自6项Ⅱ/Ⅲ期研究的2 524例受试者，研究结论提示，新辅助或围术期免疫治疗与新辅助化疗相比，没有发现所有等级的治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）存在显著性差异。新辅助治疗阶段不良事件的发生可能会延迟手术或增加手术难度，但因为不良事件导致的手术取消在各项Ⅲ期研究中的占比均较低，约为1.1%～6.3%。对于术后辅助治疗阶段，当前Ⅲ期临床研究治疗时长约为9～12个月，由于较长时间的药物暴露，与新辅助免疫治疗相比，辅助免疫治疗引起的不良事件比例更高。在IMpower010研究中，对于手术切除后且接受了4周期辅助化疗后的ⅠB到ⅢA期（第7版分期）NSCLC患者，与安慰剂相比，1年的阿替利珠单抗辅助治疗给PD-L1阳性及高表达（＞1%，≥50%）患者带来了显著的DFS获益，但不良事件发生率更高。接受1年阿替利珠单抗辅助治疗的患者，3级以上irAEs发生率为8.3%（安慰剂组为0.6%）。KEYNOTE-091研究中，接受1年帕博利珠单抗治疗患者中，3级以上irAEs发生率同样为8% （安慰剂组为2%）。然而，在CheckMate 816研究中，接受3个周期纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者仅3.4%发生3级以上的irAEs（安慰剂联合化疗对照组为0.6%）。在接受围术期免疫治疗的Ⅲ期研究中，相比于术前新辅助免疫治疗阶段，术后免疫辅助治疗阶段的TRAEs在数值上则相对较低。例如在KEYNOTE-671研究中，新辅助/手术治疗阶段TRAEs发生率分别为95.7%和93.7%（其中≥3级不良反应发生率分别为40.7%和36.6%），而在辅助治疗阶段，试验组和对照组TRAEs发生率则降为54.5%和31.8%（其中≥3级不良反应发生率分别为10.0% 和5.6%）。CheckMate 77T研究中，新辅助治疗阶段和辅助治疗阶段TRAEs发生率分别为86%和50%（≥3级TRAEs发生率分别为27%和8%）。这可能归因为两方面，一方面是根据晚期NSCLC的免疫治疗经验，irAEs更多出现在免疫治疗早期，可能更多的集中出现在术前新辅助治疗阶段；另一方面，接受完术前新辅助治疗并完成手术的患者对免疫治疗的耐受程度相对较好，因此高等级不良事件在术后免疫辅助治疗阶段中的发生率相对更低。

从不良事件类型来看，目前围术期免疫治疗Ⅲ期研究中的不良事件类型多为发热、疲劳、甲状腺功能异常、皮疹、肺炎和肠炎等。相比晚期免疫治疗，目前的围术期免疫治疗的Ⅲ期研究中并未发现新的、非预期的不良事件类型。因此，在其管理及治疗原则上应与晚期NSCLC相类似。但由于早期可切除的NSCLC患者具有更长的生存预期和更高的治愈潜力，因此，最小化irAEs对手术的影响、维持患者生活质量在围术期NSCLC的治疗中尤其关键。在不良事件的发现和治疗上，均应以及时、精准作为第一要务。

在免疫治疗过程中，应定期进行一般体格检查、影像学检查及完成血液学、脏器功能检查。其中常规血液学检查、甲状腺功能检查、肾上腺功能检查、心肌酶谱监测应作为治疗过程中的常规检测项目，以4～6周/次的频率进行常规监测，以便能及早识别和发现，以及预防症状尚不明显的免疫治疗相关的不良事件。考虑到免疫治疗所导致不良反应的多样性，因此可以根据患者的具体情况，适时增加其他必要的检验和检查项目。

免疫治疗引起的不良事件可能表现为延迟性的irAEs。一项研究纳入了437例接受免疫治疗的转移性黑色素瘤或肺癌患者，发现超过6个月的持续irAEs的总体发生率为35.2%。另一项研究纳入了2011—2020年间接受免疫检查点抑制剂治疗的2 750例肺癌患者中，有53%的患者出现了持续超过6个月的irAEs，其中18例结肠炎患者、4例肺炎患者和3例神经肌肉irAEs患者的症状持续超过1年。因此在患者免疫治疗结束后，至少应持续监测随访至少1年的时间。

与晚期NSCLC的irAEs管理经验类似，在围术期免疫治疗中，如果患者出现irAEs，应及时使用激素进行干预。总体使用原则：（1）出现≥2级irAEs应立即暂停ICIs治疗，若症状或/和实验室检验降至1级及以下可恢复治疗；若症状持续＞1周，应开始糖皮质激素治疗；（2）出现3～4级irAEs患者，应给与激素治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，糖皮质激素总体疗程一般维持在4～6周；若静脉注射糖皮质激素≥3 d（72 h）症状无改善患者，应考虑联合或换用其他免疫抑制剂治疗。部分类型的irAEs的处理原则与常规糖皮质激素干预策略有所不同，如内分泌irAEs，如甲状腺功能异常、垂体炎等，这类irAEs通常还需要激素替代治疗；对于皮肤瘙痒等并未危及生命的irAEs类型，2级也可以不使用糖皮质激素治疗；而对于心肌炎等严重威胁患者生命的irAEs类型，对于2级不良反应的患者，仍需在停止免疫治疗的同时立即接受甲泼尼龙连续至少3～5 d的持续治疗；而对于3级及以上的心肌炎，除立即给与大剂量的激素冲击治疗外，待心功能恢复至基线水平后，也应持续激素治疗约4周。对于免疫相关肺不良反应，围术期治疗中则尤其注意应与感染相鉴别，如不能排除感染，则应加用经验性抗感染治疗。对于1级肺不良反应，应在完善基础检查的同时密切注意肺部影像学随访，以3～4周为间隔复查胸部CT及肺功能。如进展至2级则应静脉滴注甲泼尼龙48～72 h。若症状无改善，则应按照3级以上的irAEs的处理原则进行处理。总之，在使用糖皮质激素治疗围术期免疫治疗的irAEs时，当谨慎权衡治疗的利弊。既要保证及时、精准的激素使用，也要尽可能避免因长期、大剂量使用激素而引发新的不良事件（如高血糖、骨质疏松、感染风险增加等）。在“尽可能短的疗程”内使用“最低有效”剂量的糖皮质激素。在症状得到控制后，应逐步减少激素的剂量，以避免突然停药引起的反跳效应。

对于激素抵抗型irAEs，即患者对初始糖皮质激素治疗无反应或反应不充分，则需在糖皮质激素治疗失败后考虑换用或联合其他免疫抑制类药物治疗。但由于不同免疫抑制类药物的作用机制、药代动力学特征等存在明显差异，因此在药物的选择上也应根据患者体征及irAEs类型做出个体化选择。例如，对于激素抵抗型免疫相关性肝不良反应，应考虑吗替麦考酚酯而应避免使用英夫利昔单抗，后者可能带来药源性肝损伤从而加重症状。对于激素抵抗型免疫相关性心肌炎，可考虑阿巴西普或抗胸腺细胞球蛋白，联合或不联合吗替麦考酚酯，另有文献指出，英夫利昔单抗的使用可能与更高的心血管相关死亡率有关。对于激素抵抗型免疫相关性肺炎，则可考虑吗替麦考酚酯和环磷酰胺，若治疗失败则可考虑使用托珠单抗。而对于激素抵抗型免疫相关性结肠炎，可考虑使用英夫利昔单抗，若英夫利昔单抗治疗失败则可换用维得利珠单抗进行治疗。在实际诊疗过程中应结合药物可及性、当地中心临床经验进行综合判断，做出个体化治疗决策。

irAEs可以影响身体的多个系统和器官，表现出多样化的临床症状和体征。多学科合作的诊疗模式有助于整合不同专业的医学知识和临床经验，为irAEs患者提供更加全面和个体化的诊疗方案，从而实现以下诊疗目标：（1）及时、准确地诊断irAEs，评估其严重程度和潜在风险；（2）制定个体化的诊疗方案，平衡irAEs的控制和肿瘤治疗的需求；（3）动态调整治疗策略，根据irAEs的演变和患者的反应及时优化方案；（4）预防和管理irAEs相关并发症，提高患者的生存质量；（5）促进开展irAEs相关的临床研究，提高认识水平和诊疗能力。总之，多学科合作的诊疗模式既是围术期免疫治疗的基石，也是irAEs临床诊疗的关键。建立健全irAEs的多学科诊疗体系有助于提供优质、全面的医疗服务，最大限度地减少irAEs对患者生存和生活质量的不利影响。