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病理缓解可作为可手术NSCLC长期预后预测指标

2024年12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在可手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC）中，新辅助免疫联合化疗提高了患者的无事件生存期（EFS）和病理完全缓解率（pCR，在原发肿瘤和淋巴结中残留活性肿瘤[RVT]为0%），目前已经成为临床标准治疗模式。随着新辅助治疗模式的发展，病理缓解的临床意义开始受到更多关注，其中，III期随机对照研究CheckMate-816前瞻性评估了病理缓解与患者长期预后间的联系，基于该研究及相关循证医学证据，病理缓解已经成为了可预测可手术NSCLC患者长期预后的重要指标。

长期生存指标所需随访时间较长

短期指标病理缓解受到广泛关注

如今，随着新辅助、辅助及围术期免疫治疗进入临床实践，如何评估这类可切除NSCLC患者免疫治疗获益成为高度关注的临床需求。抗肿瘤干预措施疗效评估的金标准是总生存（OS），然而，对早期NSCLC患者的OS的随访可能需要较长的时间，尽管无事件生存期（EFS）已经成为了获得认可的替代临床终点，然而其评估标准（例如RECIST）在早期疾病中的应用可能存在局限性。作为短期疗效指标的病理缓解则因此受到越来越多的关注。

新辅助免疫治疗的优势在于可在肿瘤抗原水平较高时启动肿瘤抗原特异性免疫，同时，在新辅助治疗后切除的肿瘤样本还可用于评估新辅助免疫治疗的疗效。其中，pCR与主要病理缓解（MPR）均被尝试应用于临床研究中的替代终点。

回顾性分析提示病理缓解与OS、EFS显著相关

2020年ESMO大会中报告了一项CA209-8Y9研究^[1]，这是一项重要的系统性文献回顾和荟萃分析，评估了可切除NSCLC患者在接受新辅助治疗（铂类化疗±放疗）后的病理缓解与生存终点之间的关联。这项研究总计纳入了33项研究（包括2项随机对照研究RCTs与3项单臂研究），分析结果显示，pCR组患者OS和EFS均长于non-pCR组，降低了51%的死亡风险（OS、EFS HR均为0.49）。达到MPR的患者同样有望得到更好的OS、EFS，提示了在可切除NSCLC中病理缓解与长期生存间的强烈关联。

表1. CA209-8Y9研究中pCR、MPR与EFS、OS间的关系

CheckMate-816研究提示病理缓解重要临床意义

在III期随机CheckMate-816研究（NCT02998528）中，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗显著提高了可切除NSCLC患者的EFS和pCR，并基于该研究成为首个获批的新辅助免疫联合化疗方案。

2023年发表于American Journal of Clinical Oncology的一项回顾性分析进一步分析了新辅助免疫治疗带来的获益^[2]。这项分析纳入了11项RCTs。荟萃分析结果显示，对比新辅助化疗，新辅助免疫联合化疗显著提高了客观反应率（62.46% vs 41.88%, P = 0.003），同时，新辅助免疫联合化疗的MPR率和pCR率均显著优于单独新辅助化疗和新辅助免疫治疗。研究中，对比新辅助化疗，新辅助免疫化疗增加了肿瘤降期率（40.16% vs 26.70%, P = 0.060）、手术切除率（83.69% vs 73.07%, P = 0.231）和R0切除率（86.19% vs 77.98%, P = 0.502）。同时，新辅助免疫化疗并未比单独新辅助化疗增加术后并发症率（40.20% vs 41.30%, P = 0.920）。这项分析进一步支持了新辅助免疫联合化疗模式为患者带来的病理缓解获益。

2024年CheckMate-816研究发表的探索性分析中^[3]，进一步评估了病理缓解与长期生存终点间的联系，研究者使用泛肿瘤评分系统对肿瘤和淋巴结中的RVT、退缩和坏死进行了量化（0-100%），并在预先设定的探索性分析中测试了与EFS的关联。

结果显示，无论淋巴结是否受累，在原发肿瘤中，RVT 0%对比RVT >0%的患者，EFS明显改善（HR 0.18），通过原发肿瘤RVT可以预测纳武利尤单抗联合化疗的EFS（AUC = 0.74）；而在RVT分别为0-5%、>5%-30%、>30%-80%和>80%的患者中，其2年EFS率也逐渐下降，分别为90%、60%、57%和39%。研究者指出，每增加1%的RVT，可能导致EFS的风险比增加0.017。而综合了原发肿瘤和淋巴结的病理反应将更有助于评估患者的预后。

研究者同样指出，对比放射影像学反应和ctDNA清除，RVT的百分比或许是更能近似预测EFS的临床终点。这些发现将支持将量化的病理反应作为一个新的替代临床终点，也提示了未来进一步在肺癌和其他实体瘤中评估RVT探索思路。

总结

未来，随着纳武利尤单抗联合化疗等新辅助免疫联合化疗方案的更广泛应用，更多患者将有望达到大幅度的病理缓解，病理缓解指标也将在临床实践及临床探索中发挥更重要的价值。

1506-CN-2400673

参考文献

[1] Waser NA, Adam A, Schweikert B, et al. 1243P Pathologic response as early endpoint for survival following neoadjuvant therapy (NEO-AT) in resectable non-small cell lung cancer (rNSCLC): systematic literature review and meta-analysis. Ann Oncol. 2020;31(S4):S806.
[2] Yu S, Zhai S, Gong Q, et al. Neoadjuvant Immunotherapy and Non–Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2023, 46(11): 517-528.
[3] Deutsch J S, Cimino-Mathews A, Thompson E, et al. Association between pathologic response and survival after neoadjuvant therapy in lung cancer[J]. Nature medicine, 2024, 30(1): 218-228.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-XZY