首页 > 文章详情

创新序贯疗法：放化疗后替雷利珠单抗为晚期不可手术食管癌患者开辟新希望

2024年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当下免疫联合化疗已成为晚期食管癌患者一线治疗的标准方案，显著改善了晚期患者的预后。同时，免疫治疗的探索场景不断前移，在局部晚期不可手术及围手术期的初步探索中均展示出极大的潜力。

近日，由乔娜教授合作开展的NEXUS-1研究⁶成果在Clinical Cancer Research杂志（IF=10.0）上发表，展示出放化疗联合替雷利珠单抗转化治疗在初始不可手术的局晚期食管鳞癌（ESCC）的优异疗效。

匠心巧思，科学严谨的临床研究设计是取得优异疗效的坚实基础

NEXUS-1这项研究是放疗科和胸外科团队共同商定设计的，其试验设计充分凝结了不同科室临床专家智慧的结晶。

首先，免疫治疗应用时机的选择。本研究采用先放化疗后免疫的治疗方式，主要的考量有三点：1）由于患者肿瘤负荷大，治疗需求迫切，先行放化疗有助于快速缩瘤，缓解患者的临床症状；2）患者分期晚，放疗照射野大，同步使用放化疗联合免疫难以保障治疗的安全性；3）放化疗能诱导肿瘤新抗原的释放，提高免疫治疗的疗效。

第二，放射剂量的选择。目前NCCN指南中推荐，食管癌术前新辅助的剂量为41.4Gy~50.4Gy，根治性剂量为50~50.4Gy。此外，随机对照研究均表明，50Gy放疗和60.6Gy放疗的疾病控制率和长期生存接近7。因此，经过放疗科和外科专家的充分讨论和评估，本研究采用50Gy的放疗剂量，充分兼顾了根治性放疗的疗效和后续转化手术的安全性。

第三，化疗方案的选择。紫杉醇联合铂类是食管癌治疗中常用的方案之一，相较普通紫杉醇，白蛋白紫杉醇无需激素预处理，联合免疫治疗有望达到更好的疗效，这一点也在李印主任团队既往食管癌新辅助的研究中得到了证实8。因此，在NEXUS-1研究中，我们采用了白蛋白紫杉醇联合顺铂的化疗方案。

在未来的食管癌探索中，我们会继续围绕如何更好地排布放疗、化疗、免疫治疗的使用顺序，或许可以借鉴肠癌中的TNT（total neoadjuvant therapy）模式，将所有治疗都放在手术前，从而避免术后患者耐受性变差，术后治疗完成度低的情况发生。另外，随着食管癌中新药的不断研发，双抗、抗体偶联药物等能否应用到食管癌的转化治疗中，使更多不可手术的患者获得手术机会，获得更佳的生存和更好的生活治疗，也是值得探讨的问题。

精耕细作，重视围手术期风险管理，兼顾治疗强度与安全间的平衡

既往国内外研究多集中在术前可切除患者的新辅助治疗模式的优化和探索，对于不可切患者的外科探索相对较少，缺乏大样本、高级别的循证医学证据。而我国局部晚期不可切患者的比例高，随着手术技术的精进和药物疗效的提升，初始不可切除患者的转化研究成为当下食管癌探索的一大热点。

NEXUS-1研究针对初始不可手术的食管癌患者，这类患者往往肿瘤负荷大，身体状况差，营养条件不佳，因此，针对这类患者的围术期管理应该更为谨慎、细致。我们一般通过加强患者术前营养评估、重视穿孔患者的识别和预防、密切关注治疗期间不良反应和精细化手术操作等方面管理患者，最小化不良反应的发生风险，从而确保患者的长期生存。

首先，患者的营养状态与自身免疫力密切相关，良好的营养状态是耐受高强度治疗的保障。在治疗前，我们及时纠正患者的营养不良和体质下降状况，为后续治疗奠定坚实基础。其次，我们会密切监视患者病情，并评估穿孔风险，对于穿孔风险较高的患者，及时放置支架避免食管穿孔带来的致命性并发症。第三，本研究的转化治疗方案采用放疗、化疗和免疫联合的方式，治疗手段多样，因此患者发生不良反应的潜在风险更高，应强化围术期风险管理意识，针对患者出现的不良反应能够及时发现、准确归因、对症治疗。最后，是手术本身的问题，一般而言，经过放化疗和免疫治疗后，手术难度会略有增加，如纤维化、组织黏连、水肿或出血等，这要求外科医生在手术时尽量缩短手术时间，减少出血和创伤，以降低围术期并发症的发生。综上，通过改善患者治疗前营养状况、强化治疗期间不良反应管理意识等，将有助于患者的治疗疗效和长期生存。

展望未来，在国际舞台奏响中国食管癌探索的最强音

由于食管癌是创伤较大的手术，严重影响患者的生活质量，随着欧洲SANO研究结果的公布，食管外科专家对保器官的讨论也日益增多。但个人认为，要有效实现器官保留首先要有足够高的pCR率，同时需要找到有效的疗效标志物来筛选出适合进行器官保留的患者群体。食管癌的器官保留之路任重而道远，这期间离不开高质量的前瞻性、探索性的研究来支撑。此外，临床医生需要加强与基础科学家的合作，共同解决临床问题，这将对食管癌疾病的认识、预测标志物的筛选和患者个性化的诊疗具有重要意义。

我国拥有全球最多的食管鳞癌患者和国际同行公认的最先进的食管癌外科技术，加之检测技术的进步和创新药企的支持，我们正在引领食管鳞癌的探索方向、制定食管鳞癌的治疗标准。我们将进一步规范中国食管癌的临床诊疗，推进食管外科的质控建设，提高临床研究的质量，相信未来会有越来越多高水平研究亮相国际舞台，奏响食管鳞癌探索的最强音！

参考文献

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49.
2. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
3. yck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021 Jun 20;39(18):1995-2004.
4. Yang H, Liu H, Chen Y, et al. Long-term Efficacy of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for the Treatment of Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The NEOCRTEC5010 Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2021 Aug 1;156(8):721-729.
5. Chen Y, Ye J, Zhu Z, et al. Comparing Paclitaxel Plus Fluorouracil Versus Cisplatin Plus Fluorouracil in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial. J Clin Oncol. 2019 Jul 10;37(20):1695-1703.
6. Wang X, Kang X, Zhang R, et al. Chemoradiotherapy and Subsequent Immunochemotherapy as Conversion Therapy in Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Phase II NEXUS-1 Trial. Clin Cancer Res. 2024 Nov 15;30(22):5061-5072.
7. Xu Y, Dong B, Zhu W, et al. A Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial of 60 Gy versus 50 Gy Radiation Dose in Concurrent Chemoradiotherapy for Inoperable Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2022 May 2;28(9):1792-1799.
8. Qin J, Xue L, Hao A, et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without camrelizumab in resectable esophageal squamous cell carcinoma: the randomized phase 3 ESCORT-NEO/NCCES01 trial. Nat Med. 2024 Sep;30(9):2549-2557.
9. Li C, Zhao S, Zheng Y, et al. Preoperative pembrolizumab combined with chemoradiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma (PALACE-1). Eur J Cancer. 2021 Feb;144:232-241

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-GH