「少靶真探营」一线治疗后进展？ “D+T”双靶方案践行精准治疗理念，为BRAF V600肺癌患者实现更长生存

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率大幅度提升，得益于靶向治疗的出现，EGFR、ALK等靶点已有多种治疗药物，而对于相对少见的靶点如BRAF突变，其治疗手段有限。随着基因检测技术和靶向治疗药物治疗水平的不断提高，更多BRAF突变患者能够及时地接受以“达拉非尼联合曲美替尼（D+T）”为代表的精准化治疗手段，极大地改善了BRAF突变NSCLC患者的生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。
 
本期“少靶真探营”将分享一例左肺肉瘤样癌（pT2aN2M0  IIIA期）BRAF V600E 突变阳性患者诊疗经过。该患者经术后辅助化疗、一线化疗联合免疫治疗后出现疾病进展 (PD)后改用“达拉非尼联合曲美替尼”二线治疗，一个月后取得部分缓解 (PR)并持续PR，至最后一次随访无进展生存期 (PFS) 已长达 27个月余，并持续获益中。并该病例由河南省人民医院杨佳医生提供，并邀请河南省人民医院医院张茜茜教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

张茜茜教授：“ 达拉非尼 + 曲美替尼”双靶治疗疗效确切，精准检测是实现患者获益改善的首要条件
 
BRAF是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路的关键分子。BRAF突变属于罕见突变，在NSCLC患者中的发生率约为1.0%~5.0%，BRAF突变患者中约30%~50%为BRAF V600突变。而在BRAF V600突变中，BRAF V600E突变最为常见，约占90%^{[1, 2]}。虽然BRAF突变发生率较低，但由于我国肺癌患者人群基数大，每年新发病例超过80万例，“少见突变”患者数量其实并不少见，临床需求不容忽视。随着BRAF靶向治疗药物2022年在我国上市，对应的指南、共识也获得了更新，BRAF已经被列为非小细胞肺癌必检基因之一。《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》则推荐对于所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测^[3]。检测过程中，因准确的分子分型可直接指导肿瘤治疗方案的进行，为患者带来更大的获益，因此NGS、PCR等作为能够一次性对多驱动基因进行检测的方式，目前都在相关指南、共识中获得推荐。而对于分子检测存在困难的单位，通过免疫组化筛选BRAF突变（或其他少见驱动基因）也是可选选项。
 
在针对BRAF突变的NSCLC治疗探索过程中，研究者从突变机制中发现，BRAF突变会导致BRAF结构性激活，通过MAPK通路致细胞信号失控，从而导致细胞异常增殖，肿瘤发生。因此当BRAF抑制剂达拉非尼（D）联合MEK抑制剂曲美替尼（T），可以强效阻断抑制BRAF V600突变，阻断异常增殖信号向下游MEK传导，并强效抑制MEK激酶，进一步加强增殖信号的阻断，双靶齐下从而促进肿瘤细胞凋亡，达到强效抗肿瘤的效果^[4]。
 
由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的一项针对中国患者的全国多中心前瞻性II期研究结果显示，D+T方案一线治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，初步随访5个月时，独立评审中心及研究者评估的ORR皆达到了75%，疾病控制率（DCR）则达到95%和100%，相较此前的全球注册研究BRF113928中的数据还要更上一层，说明中国患者或更能从D+T方案中获益^[5]。2023 ELCC发表的中国真实世界研究显示，D+T方案用于BRAF突变NSCLC患者一线治疗中位PFS甚至达到25个月，远优于其他各治疗方案^[6]。基于此，多个国内外权威指南均推荐将D+T方案作为BRAF V600E突变NSCLC患者的首选治疗，2023 CSCO指南更是将D+T方案一线治疗作为I级推荐，为BRAF突变患者临床诊疗格局带来焕然一新的生存空间提升。
 
上述病例为 IIIA期肺肉瘤样癌患者，经术后化疗、一线化疗联合免疫治疗后迅速出现疾病进展，且患者该患者无法耐受化疗。基于基因检查结果患者为BRAF V600 突变，因此改用“达拉非尼 + 曲美替尼”作为二线治疗。 在治疗仅 1 个月时，复查胸部 CT 便发现胸水减少， 达到 PR；且之后多次复查均发现， 疗效评价结果均为 PR。截至最后一次随访（2024年6月20日）时，患者PFS已超过27个月，目前仍在持续获益中。此外，治疗的过程中，患者耐受性良好。该病例的治疗过程表明，在临床实践中，对于确诊为晚期 NSCLC 的患者， 临床医生应加强对 BRAF 等基因检测的重视，如果发现 BRAF 突变，则应及早给予达拉非尼 + 曲美替尼双靶治疗。尤其是随着达拉非尼 + 曲美替尼纳入医保之后，治疗费用已大幅度降低，临床上更应该践行“好药先用”的治疗，以最大程度实现NSCLC患者的远期生存获益。此外，很多患者无法耐受化疗，而靶向治疗的良好安全性，可进一步改善NSCLC患者的治疗体验，为患者带来更多治疗希望。