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【直抒胸意】顾宪文教授：病理缓解预测可手术NSCLC长期生存，精准分层将助力更优围术期个体化策略

2024年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，关于新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗及围术期免疫治疗的多项临床研究报告积极成果。提示了在可手术的NSCLC中，基于免疫检查点抑制剂的系统治疗正在扮演越来越重要的角色。新辅助免疫联合化疗可为患者带来更高的病理完全缓解（pCR）率，基于此，研究者也开始探索病理缓解预测患者预后的可行性。不久前，一项发表于Journal of Thoracic Oncology（IF=21）的研究纳入多项临床研究的个体患者数据（IPD）并进行荟萃分析^[1]，以评估病理缓解与生存结局的相关性。【肿瘤资讯】特邀临沂市肿瘤医院顾宪文教授解读此项新进展。

研究背景

在多种实体瘤中，新辅助治疗后达到pCR提示良好的预后。基于此，研究者提出了假设，即患者外部因素（抗肿瘤治疗）和内部因素（免疫功能）之间的相互作用或可在手术前共同协力治愈侵袭性恶性肿瘤。此前，新辅助免疫联合化疗模式改变了可切除NSCLC的标准治疗模式。在近期的随机对照研究中，这类治疗模式显示出更好的pCR、更高的手术成功率，以及对比新辅助化疗显示更长的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。

如今研究的重点在于找到可有效预测生存结果，指导升阶或降阶治疗的生物标志物。此前的研究设计考虑到，接受新辅助化疗或新辅助免疫治疗的NSCLC难以达到pCR，因此将主要病理缓解（MPR）作为评估疗效的合理终点。MPR定义为病理评估时存活肿瘤≤10%，被提议作为OS的替代指标。MPR与pCR均被认为与新辅助免疫联合化疗后更好的EFS相关。

CheckMate-816研究中，患者随机接受三个周期的新辅助纳武利尤单抗联合化疗或新辅助化疗；在KEYNOTE-671和CheckMate-77T研究中，患者则在术前接受四个周期的新辅助免疫联合化疗，术后接受单药辅助免疫治疗。新辅助和围手术期策略之间缺乏前瞻性对照研究，因此，对于成功接受根治性手术切除的NSCLC，是否所有符合新辅助免疫联合化疗的患者都需要术后辅助免疫治疗尚不清楚；而将免疫治疗添加到新辅助或辅助治疗中，可能导致更高的3~4级治疗相关不良事件（TRAE）^[2]。因此，可指导生存结果的有效生物标志物对量身定制患者的精准治疗策略至关重要。此次荟萃分析深入评估了在可切除NSCLC中，经新辅助免疫联合化疗达到pCR或MPR后患者的预后。

研究方法

本次分析纳入在可切除NSCLC中使用新辅助或围手术期免疫（PD-1/PD-L1单抗）联合化疗的前瞻性临床研究，包括单臂研究与随机对照研究，排除病例和回顾性研究。在随机对照研究中，仅提取了试验组的数据，即包括了接受新辅助或围术期免疫联合化疗的患者。主要终点是：无论是否达到pCR，ITT人群的EFS（从新辅助治疗开始）。次要终点是：无论是否达到MPR，ITT人群的EFS（从术前治疗开始）。

研究结果

病理缓解与EFS的相关性

本次分析最终纳入8项研究的10篇报告，在ITT人群可评估患者中，达到pCR和MPR的患者比例分别为22.9%和36.1%。总体而言，达到pCR或MPR患者的EFS都得到了改善。pCR患者对比未pCR患者，EFS HR=0.13（95%CI 0.08-0.21）；MPR患者对比未MPR患者，EFS HR=0.18（95%CI 0.13-0.26）。在24个月时，pCR患者和未pCR患者的估计EFS率分别为94%和54%，中位EFS分别为未到达和28个月；MPR患者和未MPR患者的估计EFS率分别为88%和48%，中位EFS分别为未到达和22个月。手术切除人群中，pCR率达到35%，达到pCR的患者显示更好的EFS结果（无论按诊断/随机化时还是手术时估计）。

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图1 pCR和non-pCR患者的EFS结果

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图2 MPR与未MPR患者的EFS结果

新辅助免疫联合化疗后的辅助免疫治疗

为评估辅助免疫治疗是否能改善患者EFS，研究者分析了包含或不包含辅助免疫治疗的试验组。结果显示，无论pCR状态如何，接受或不接受辅助免疫治疗的患者具有相似的EFS。在ITT人群中，接受辅助免疫治疗的患者与仅接受新辅助治疗的患者的EFS结果相似：在达到pCR的患者中，围手术期免疫治疗对比仅新辅助免疫治疗的EFS HR为0.80（95%CI 0.28-2.29）；在未达到pCR的患者中，围手术期免疫治疗对比仅新辅助免疫治疗的EFS HR为0.89（95%CI 0.67-1.18）。

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图3 围术期治疗与新辅助治疗患者的EFS结果（达到pCR）

pCR和MPR的对比

研究者选择了来自同一研究的匹配ITT数据（即研究中的MPR和pCR数据均可用），并分析了达到pCR和MPR患者的EFS结果。结果显示，达到pCR的患者和达到MPR患者的EFS相似，EFS HR=0.62（95%CI 0.33-1.16），未达pCR的患者和未达MPR的患者对比，EFS略有改善，EFS HR=0.83（95%CI 0.69-0.99）。

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图5 MPR患者与pCR患者的EFS结果

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图6 未MPR患者与未pCR患者的EFS结果

研究结论

新辅助免疫联合化疗后达到pCR或MPR患者的EFS显著改善。手术切除后辅助免疫疗法与 EFS改善无关。结果提示，病理缓解可作为预测可切除NSCLC接受新辅助免疫联合化疗生存结果的可行性，未来需要进一步评估术前和术后免疫治疗对患者生存的影响和贡献。

专家点评

顾宪文

临沂市肿瘤医院胸外一科、主任医师

临沂抗癌协会胸部肿瘤外科专业委员会第一，二届副主任委员
山东省临床肿瘤学会食管癌专家委员会常务委员
山东防痨协会胸部影像与微创诊疗专业委员会委员
淮海经济带食管癌专病联盟副理事长

自进入免疫治疗时代以来，可手术NSCLC围术期的最佳治疗模式一直存在争议和讨论。新辅助免疫联合化疗显著改善了可切除NSCLC的生存获益。然而，在根治性切除后，患者的预后分层仍然不准确，而且有一部分患者在接受新辅助治疗后并未接受手术切除。本次基于IPD的荟萃分析探索了患者接受新辅助治疗后的病理缓解情况与预后的相关性，结果提示了将病理缓解作为EFS替代指标的潜力。

此前的研究显示，达到MPR提示患者接受新辅助化疗后能取得的更好生存结果。一项研究指出，无论接受新辅助免疫还是新辅助免疫联合化疗，达到MPR和pCR的患者与2年EFS率呈正相关^[3]。在本分析中，pCR患者2年EFS率超过90%，未达到pCR患者的2年EFS率则仅略高于60%，这与既往研究结果一致。若结合微小残留病灶（MRD）的检测，以进一步明确肿瘤细胞的清除，结果将更具说服力。

本研究还发现，达到pCR的患者或许并不需要术后辅助免疫治疗，但是仍然需要得到前瞻性随机对照研究的证实。虽然类似研究需要很长的随访时间，但考虑到容易发生免疫相关不良事件或有自身免疫疾病的患者，我们需要开展验证豁免辅助免疫治疗的相关研究。

参考文献

[1] Daniele Marinelli, et al. Improved Event-Free Survival After Complete or Major Pathologic Response in Patients With Resectable NSCLC Treated With Neoadjuvant Chemoimmunotherapy Regardless of Adjuvant Treatment: A Systematic Review and Individual Patient Data Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2024.
[2] Fujiwara Y, Horita N, Adib E, et al. Treatment-related adverse events, including fatal toxicities, in patients with solid tumours receiving neoadjuvant and adjuvant immune checkpoint blockade: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2024;25:62–75.
[3] Hines JB, Cameron RB, Esposito A, et al. Evaluation of major pathologic response and pathologic complete response as surrogate end points for survival in randomized controlled trials of neoadjuvant immune checkpoint blockade in resectable in NSCLC. J Thorac Oncol. 2024;19:1108–1116.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿

2024年12月18日

刘飒

中国医科大学附属第四医院 | 血液肿瘤科

病理缓解预测可手术NSCLC长期生存，精准分层将助力更优围术期个体化策略