基于III期OlympiA研究，奥拉帕利在早期BRCA突变乳腺癌中的疗效得到了充分验证，奥拉帕利不仅助力gBRCA1/2突变乳腺癌患者达更长生存，也显示出良好的安全性特征。近年来，除了疗效和安全指标外，临床研究评估指标中加入了以患者角度为主的患者报告结局，其将患者体验纳入临床试验，以评估治疗对健康相关生活质量的影响以及治疗是否能帮助患者活得更好。本期特邀甘肃省肿瘤医院白晓蓉教授，围绕奥拉帕利治疗乳腺癌的长期安全性与生活质量评估进行深入探讨，以飨读者。
临床实践鼓励收集PRO数据
平衡疗效与生活质量
患者报告结局(Patient-reported outcome, PRO), 是一种直接反映患者对其自身健康状况评估的报告。美国食品药品监督管理局将PRO定义为直接来自患者, 没有临床医生或其他人对患者反应的解释[1]。PRO数据是通过一系列标准化的问卷收集而来的，这些问卷作为测评工具，由明确的概念框架构成，其中包括患者症状的报告(例如疼痛、疲劳等)、患者身体、心理和社会活动的功能状态（如健康相关生活质量）、患者的健康行为(如对治疗的依从、吸烟情况和参加体育锻炼情况)、患者对于不同治疗表达出的不同倾向性、患者表示希望(或不希望)参加某项治疗的愿望、患者对治疗的满意度、患者对于医患之间的沟通、合作治疗方式以及治疗获得手段等方面信息的报告等各个层面的内容。
近年来，多项肿瘤药物的注册临床试验已将PRO指标作为次要终点或探索性终点[2]。PRO可为医疗决策、卫生政策的制定提供证据，还可作为症状监测的参考指标。基于PRO，医务人员可为患者提供及时的、个性化的医疗照护[3]。将PROs应用到临床实践，与以疾病为中心的医疗结果互补，能够提高患者症状发现的及时率，促进患者参与临床决策、提升患者就医体验。美国FDA于2021年6月颁布《癌症临床研究中核心患者报告结局》，指出临床试验必须使用PROs的数据来支持药品的治疗获益和风险[4]。在我国，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)于2022年1月颁布了《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则》，是我国首次出台针对PROs应用的指导原则，也是国内PROs发展史中具有里程碑意义的事件。该《指导原则》提出，新药研发需践行以患者为核心的研发理念，鼓励收集PROs数据，实践疗效和生活质量并重[5]。
OlympiA 研究的PRO结局：
奥拉帕利辅助治疗gBRCA1/2 突变、
HER2阴性高危早期乳腺癌的
III 期、随机、安慰剂对照试验
OlympiA进行PRO的理论基础
OlympiA是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多中心III期研究，针对携带胚系BRCA1或BRCA2致病性或可能致病性突变的HER2阴性高危早期乳腺癌患者，评估其在完成确定性局部治疗及（新）辅助化疗后，接受1年奥拉帕利（OL）或安慰剂辅助治疗的效果。该试验的主要终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS），次要终点包括PRO，主要关注疲劳症状及其他症状和健康相关生活质量（HRQOL）[6]。基于既往研究显示，早期乳腺癌患者接受辅助化疗方案化疗后常伴随严重疲劳，因此，该研究重点探讨了当(新)辅助标准治疗后接受奥拉帕利治疗时，是否会有额外的毒性加剧既往存在的疲劳并延迟化疗后生活质量的改善。
OlympiA：研究设计与PRO评估
图1 研究设计与PRO评估
PRO研究假设
该PRO研究的主要假设是：在随机分配后6个月和12个月，基于功能评估癌症疗法-疲劳量表（FACIT-Fatigue）的测量结果，与接受安慰剂的患者相比，接受奥拉帕利治疗的患者可能会经历更严重的疲劳。次要假设包括：（1）在研究治疗停药后18个月和24个月时测量的疲劳程度无差异；（2）在研究期间，通过全球健康状况/生活质量（GHQ）评分和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷30项（EORTC QLQ-C30）的其他功能亚量表测量的HRQOL无差异；（3）在随机分配后6个月和12个月时测量，与接受安慰剂的患者相比，接受奥拉帕利治疗的患者在治疗期间可能会经历更严重的胃肠道症状（恶心和呕吐、腹泻），但预计在24个月时两组间无差异。
在FACIT-Fatigue 评分中，预先设定的具有临床意义的差异为 3 分。
PRO研究终点
在随机分配前以及随机分配后6个月、12个月、18个月和24个月收集数据。主要终点为通过功能评估慢性病疗法-疲劳量表（FACIT-Fatigue）评估的疲劳；次要终点包括通过EORTC QLQ-C30评估的恶心和呕吐、腹泻以及多个功能领域。
研究结果
共有1538例患者（新辅助化疗组746例，辅助化疗组792例）纳入 PRO 研究的主要分析。
图2 CONSORT流程图：OlympiA PRO
与安慰剂组相比，奥拉帕利组在6个月和12个月时的疲劳严重程度统计学上显著更高，但这些差异未达到方案预先设定的3分临床意义差异标准。在18个月和24个月时，奥拉帕利组与安慰剂组之间的疲劳严重程度无显著差异。
表1 按治疗组和化疗亚组划分的FACIT-Fatigue评分随时间的变化：OlympiA PRO研究.
*FACIT-Fatigue评分范围为0~52，分数越高表示疲劳程度越低。
（A） 已完成新辅助化疗和 （B） 已完成辅助化疗的患者按治疗组划分的 FACIT-Fatigue评分随时间相对于基线的变化：OlympiA PRO 研究。FACIT-Fatigue评分范围为 0~52，分数越高表示疲劳程度越轻
与安慰剂组相比，奥拉帕利组在6个月和12个月时的恶心呕吐症状表现出轻度的统计学差异和临床意义上的恶化；在18个月时，两组之间的恶心呕吐严重程度无显著差异；辅助化疗组在24个月时也未见差异，而在新辅助化疗组中，24个月时奥拉帕利组和安慰剂组之间的恶心呕吐症状严重程度存在微小差异（2.3[0.7~3.9]；P=0.006）。
表2 按治疗组和化疗亚组划分的恶心呕吐症状评分随时间的变化：OlympiA PRO研究
*EORTC QLQ-C30 恶心呕吐症状量表评分范围为 0 ~ 100，分数越高表示症状严重程度越差。
奥拉帕利组和安慰剂组之间的腹泻症状严重程度无显著差异。
表3 按治疗组和化疗亚组划分的腹泻症状评分随时间的变化：OlympiA PRO研究
*EORTC QLQ-C30 腹泻症状量表评分范围为 0~100，评分越高表示症状越严重。
（A） 已完成新辅助化疗和 （B） 已完成辅助化疗的患者按治疗组划分的腹泻症状随时间相对于基线的变化：OlympiA PRO 研究。EORTC QLQ-C30 腹泻症状量表评分范围为 0~100，评分越高表示症状越严重。
奥拉帕利组与安慰剂组在EORTC QLQ-C30 躯体功能、情绪功能、整体健康评分/QOL方面均无显著性差异。
图6 EORTC QLQ-C30量表评分随时间的变化
总结
OlympiA研究证实，奥拉帕利显著改善了gBRCA突变、HER2阴性早期乳腺癌患者的3年无侵袭性疾病生存期、3年无远处疾病复发生存期，并且还显著降低了32%的死亡风险。此外，奥拉帕利组出现的治疗相关症状有限，通常在治疗结束后自行缓解。奥拉帕利组与安慰剂组患者的功能评分相似，在接受新辅助或辅助化疗后的24个月内缓慢改善，且奥拉帕利组患者的疲劳严重程度未出现持续的临床意义上的恶化。
专家介绍
甘肃省肿瘤医院乳腺一科
甘肃省肿瘤诊疗质控中心乳腺癌专家委员会秘书
国家癌症基金会全国乳腺癌防治协作组委员
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤临床科研专委会常委
中国抗癌协会个案管理专业委员会常委中国抗癌协会肿瘤整形分会淋巴水肿专委会委员
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会委员
中国妇幼保健协会医疗美容专业委员会肿瘤整形学组委员
中国康复医学会修复重建整形美容专业委员会委员
甘肃省卫生健康行业骨干人才国家健康科普专家库成员（肿瘤防治领域专家）甘肃省抗癌协会理事
甘肃省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委甘肃省抗癌协会恶性实体瘤免疫治疗专业委员会常委
《中华肿瘤防治杂志》审稿专家
《中国医药导报》审稿专家
中华医学会杂志社《中国临床案例成果数据库》审稿专家
《临床医学研究与实践》编委
[1]张诚霖, 等. 中华护理杂志, 2021, 56(6):948-951.
[2] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1):1-28.
[3] 周慧, 等. 中国全科医学, 2023, 26(4):395-400.
[4]https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/core-patient-reported-outcomes-cancer-clinical-trials
[5]https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=8a900c1173e7aaf72ea3724796cebbeb
[6] Ganz PA, et al. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1288-1300.
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