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沈建箴教授：泽布替尼联合Sonrotoclax治疗耐受性良好，在初治CLL/SLL患者中可实现深度缓解

2024年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种惰性B细胞恶性肿瘤，其临床预后呈明显异质性，具有高危因素患者临床进展快、易复发耐药，且生存期短。目前，包括BTK抑制剂（BTKi）在内的新型药物已成为CLL/SLL患者的标准治疗，其中新一代BTKi泽布替尼已在中国获批用于CLL一线治疗。既往研究显示，在CLL患者中，BCL-2抑制剂和BTK抑制剂联合使用具有协同抗肿瘤活性。基于此，本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对泽布替尼联合新一代BCL2抑制剂Sonrotoclax治疗CLL/SLL的一项1/1b期研究结果（已发表于Blood杂志）进行解读，详情如下。

研究背景

BCL2抑制剂联合BTK抑制剂治疗显示出协同活性，是CLL/SLL的有效治疗方法。新一代BCL2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）是一种BH3模拟物，能结合并抑制BCL2，在生化实验中其效力是一代BCL2抑制剂维奈克拉的10倍以上。泽布替尼是新一代BTKi，在一项针对CLL/SLL患者的随机研究中，与伊布替尼相比，泽布替尼改善了PFS，减少了心脏不良事件（AE）。BGB-11417-101（NCT04277637）是一项正在开展的1/1b期首次人体剂量递增/扩增研究，纳入的是B细胞恶性肿瘤患者。初步报告显示，在≤640mg的所有试验剂量下Sonrotoclax单药治疗或与泽布替尼联合治疗时均展现出很好的耐受性。本研究旨在报告接受Sonrotoclax和泽布替尼联合治疗的初治（TN）CLL/SLL患者的安全性和疗效数据。

研究方法

患者在开始接受Sonrotoclax 治疗前8~12周接受泽布替尼治疗（320 mg QD 或 160 mg BID），采用从1 mg到160 mg或320 mg QD的预期目标剂量[每周（W）加倍或每天增加30%；5天（D）/周]的递增计划，以降低肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。患者接受治疗直至病情进展、出现不可耐受的毒性反应或选择停止治疗。TLS根据Howard标准（2011）进行评估并采取相应处理措施。主要研究终点是安全性（根据CTCAEs v5.0报告）；次要终点是客观缓解率（ORR；根据iwCLL 2008标准），探索性终点是每24周通过ERIC评估的最小残留病灶（uMRD4；每10,000个白细胞中<1个CLL细胞，或<0.01%）。

研究结果

截至2023年5月21日，94例TN CLL/SLL患者入组[Sonrotoclax 160 mg QD，n=41（26 W, 15 D）和320 mg QD，n=53（25 W, 28 D）]；15例患者仍在接受泽布替尼单药治疗，79例患者开始接受Sonrotoclax治疗[160 mg，n=32（25 W, 7 D）和320 mg，n=47（24 W, 23 D）]。所有患者的中位随访时间为8.5个月（0.6~18.2个月）；160 mg剂量水平的中位随访时间为为12.1个月（0.6~18.2个月）；320 mg为7.0个月（1.1~14.6个月）。无死亡病例，所有患者仍在接受治疗。

表1中列出了接受Sonrotoclax 联合泽布替尼治疗的患者（n=79）中发生率≥20%的治疗相关AE（TEAE）；两个剂量水平下的患者TEAE发生率相似。挫伤、中性粒细胞减少和低度胃肠道毒性是最常见的TEAE；中性粒细胞减少是最常见的≥3级TEAE[n=13（17%）]。没有出现临床或实验室TLS病例；没有患者出现心房颤动。发生了1起导致治疗中止的TEAE（隐球菌性脑膜炎，使用唑类药物治疗11周）。17例患者（22%）出现了Sonrotoclax剂量暂停，中位持续时间为11天（3~37）天，3例患者（4%）出现了剂量减少。导致停药的最常见TEAE为COVID-19（11%）和腹泻（4%）。

表1.TEAE

共有5例患者接受了疗效评估。ORR为100%（CR率：160mg，36%；320mg，19%）。在所有剂量中，CR率随时间而增加；总的中位CR持续时间为10.1个月（5.4~17.1个月）。两个剂量水平下均未报告疾病进展（图1）。接受160 mg和 320 mg剂量水平治疗的患者，第24周血液uMRD4率分别为50%（n=12/24）和65%（n=13/20）。第48周血液uMRD4率在160mg中为73%（n=11/15），在320mg中为100%（n=1/1）。

图1. PFS

研究结论

Sonrotoclax（160 mg和320 mg）与泽布替尼联合治疗TN CLL/SLL患者的耐受性良好。只有1例患者中断了治疗，3例患者减少了剂量。两种增量方案均未出现TLS。尽管随访时间较短，但疗效令人鼓舞，在接受评估的患者中，ORR达到100%，且无PFS事件。早期uMRD4阴性率较高。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导、医学博士

福建医科大学附属协和医院
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：CLL/SLL属于慢性疾病，多需长期用药治疗，对于TN CLL/SLL患者，若能够获得更为持久的深度缓解，则能够延缓患者进入后线治疗的时间。Sonrotoclax是一款强效、高选择性Bcl-2抑制剂，其设计旨在产生更深、更持久的靶点抑制。与维奈克拉相比，Sonrotoclax在临床前研究和肿瘤模型中均显示出更高的效力（大于10倍的差异）和靶点选择性，并有可能克服耐药性。而泽布替尼作为新一代BTKi，可与BTK靶点最大化地特异性结合，而对EGFR、ITK、HER2、TEC等其他激酶的抑制作用明显减少，可带来更低的脱靶效应，更好的安全性。

本研究结果显示，在79例接受Sonrotoclax和泽布替尼联合治疗的患者中，TEAE的发生率在Sonrotoclax两个剂量水平下相似，且以挫伤、中性粒细胞减少和低度胃肠道毒性最为常见。没有患者出现临床或实验室TLS病例，也没有心房颤动的情况发生。治疗的耐受性整体良好，只有少数患者需要剂量暂停或减少。疗效评估方面，ORR达到了100%，并且随着时间的推移，CR率有所增加。此外，uMRD4阴性率较高，这可能预示着患者有较好的长期预后。

总体而言，这项研究提供了有希望的初步数据，表明Sonrotoclax和泽布替尼的联合治疗在初治CLL/SLL患者中具有良好的耐受性和显著的疗效。尽管随访时间较短，但这些结果为未来的研究和临床应用提供了可行性。

参考文献

Tam C S, Anderson M A, Lasica M, et al. Combination Treatment with Sonrotoclax (BGB-11417), a Second-Generation BCL2 Inhibitor, and Zanubrutinib, a Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Is Well Tolerated and Achieves Deep Responses in Patients with Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (TN-CLL/SLL): Data from an Ongoing Phase 1/2 Study[J]. Blood, 2023, 142: 327.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-kk