一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨了全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。【肿瘤资讯】特别邀请到郑州大学附属第一医院的张明智教授，就本届ASH会议上有关自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）的前沿研究，以及他们团队的最新科研成果进行分享。
郑州大学第一附属医院教授、博士生导师、淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组组长
国家淋巴瘤质控专委会副主委
中国肿瘤临床学会抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委
中国教育协会淋巴疾病委员会副主委
中国医院管理学会精准医学血液病专业委员会副主委
河南省临床肿瘤学会副会长兼秘书长
创新探索：解析普拉梭菌对NKTCL发展的抑制作用及其临床意义
张明智教授：在本次ASH会议上，我们团队报道一项关于“普拉梭菌对NKTCL发展的抑制作用”的临床研究（摘要号：Oral 977）。
此项队列研究旨在识别与NKTCL相关的关键肠道微生物种类及其对该疾病结局的影响。为此，我们对30例未接受治疗的 NKTCL 患者和 20例健康对照组成的观察队列进行了粪便宏基因组测序。通过线性判别分析效应量（LEfSe） 分析，揭示了 NKTCL 中16个差异丰度物种，其中12个微生物类群在NKTCL中减少，4 个微生物类群在NKTCL中富集，特别是普拉梭菌在NKTCL组中减少最为显著，成为LEfSe分析确定的最具丰度的标记物种。随后，我们使用单变量和多变量 Cox 比例风险分析研究了这些已确定的标记物种类与NKTCL患者预后之间的相关性。研究结果显示，普拉梭菌是NKTCL患者生存的独立保护性预测因子。具体而言，NKTCL患者中普拉梭菌丰度的降低与较差的生存结果显著相关，包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
此外，具有“良好”生存的患者在普拉梭菌及整体微生物组成方面，与健康对照组具有相似的丰度，而“较差”生存的患者则有所不同。重要的是，这些结果在纳入由12例NKTCL患者和13例健康对照组成的验证队列中得到了进一步证实。
为进一步确定普拉梭菌是否能影响NKTCL的发展，我们通过构建小鼠荷瘤模型，发现与接受无菌磷酸盐缓冲溶液（PBS）和非致病性大肠杆菌MG1655的小鼠相比，补充普拉梭菌活菌显著减少了肿瘤负荷，包括肿瘤体积、重量、发光强度的降低，以及抑制肿瘤形成并改善了小鼠的存活率。
总体而言，此项研究首次揭示了普拉梭菌在NKTCL中的显著有益作用，强调了其作为该疾病以益生菌为中心的治疗策略的潜力。
热点聚焦：NKTCL领域最新研究进展
张明智教授：本次第66届ASH年会共有NK/T细胞淋巴瘤壁报和口头报告13篇，其中基础研究1篇（4345），临床治疗相关研究5篇（599、1686、1690、3066、4450），临床预后或标记物研究5篇（977、1676、1682、3058、3066、3071）、专题讨论1篇（625. T Cell, NK Cell, or NK/T Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Are We Ready to Move the Needle in T Cell Lymphomas?）、其他1篇（Targeting Aggressive NK-Cell Leukemia and Other CD94-Expressing NK/T-Cell Lymphoproliferative Disorders with CAR T-Cell Therapy）。在此，我撷取了3篇精彩的研究进行分享。
首先分享的是摘要号：Oral 599的研究，即“清髓性异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）改善晚期NKTCL预后”的研究。该研究旨在评估allo-HSCT对晚期NKTCL患者的疗效，明确了与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）相关的胚系基因突变，并分析了影响移植预后的风险因素。该研究纳入了2019年1月至2024年6月在北京高博医院接受allo-HSCT的31例晚期NKTCL患者。27例患者在移植前使用了氟达拉滨/替尼泊苷或白消安的清髓预处理方案，4例患者采用全身照射（TBI 10Gy分次）。采用环孢素、短期甲氨蝶呤和骁悉预防移植物抗宿主病（GVHD）。移植前对患者进行胚系基因突变检测，从血液（患者、父母）中提取基因组DNA，并使用二代测序进行检测。
研究结果显示，中位随访时间为14.7个月（95% CI：12.9~24个月）。入组患者1年和2年OS率分别为93.5%和80.8%，1年PFS率为93.5%；1年累积复发率为6.45%，1年内没有患者出现非复发死亡（NRM），2年NRM率为12.8%。移植前非完全缓解（CR）和部分缓解（PR）是影响移植预后的危险因素（P=0.01）。在allo-HSCT前达到CR/PR的患者，移植后随访期间未观察到复发或死亡。对于allo-HSCT前非CR/PR患者，1年OS率为84.6%，1年累积复发率为15.4%；1年内没有患者复发死亡，2年NRM率为21.2%。allo-HSCT前使用PD-1抑制剂治疗既不会增加GVHD，也不会影响生存率。
31例患者中，有17例（54.84%）发现杂合HLH相关基因突变。I类基因突变更常见的是MPEG1（19%）和PRF1（6%），II类基因突变最常见的是LYST（23%）、MPEG1（10%）、SLC7A7（6%）、STXBP2（6%）、UNC13D（6%）、XIAP （6%）、CTPS1 （3%）、LAMP1（3%）和PRF1 （3%）。与没有合并HLH的患者相比，合并HLH患者的LYST基因突变较高（5/12 vs. 2/19，P=0.058），OS和没有合并HLH相似（P=0.61）。合并HLH患者的NRM明显高于非合并HLH患者（P=0.047）。所有在allo-HSCT后复发的患者都接受了病理活检和基因突变分析，结果显示，即使部分患者在allo-HSCT前没有P53表达，所有复发患者经病理学评估均观察到P53的高表达，其中45%伴有TP53基因突变。
该研究结果认为，在目前治疗方案下，allo-HSCT显著改善了晚期NKTCL患者的预后。非CR/PR是影响移植预后的危险因素。合并HLH患者的NRM显著升高。P53高表达和TP53基因突变与异基因造血干细胞移植后的复发高度相关。本研究初步明确了晚期NKTCL中HLH相关基因突变的特征，LYST基因突变是与NKTCL合并HLH相关的最常见的基因突变。
第二项分享的研究是中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队带来的摘要号：Poster 3071的研究。该研究旨在探索结外自然杀伤（NK）T细胞淋巴瘤（ENKTL）累及中枢神经系统的临床特征，以及脑脊液（CSF）循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性在ENKTL中的临床意义。
该研究使用中山大学肿瘤防治中心的数据库，对475个白血病和淋巴瘤相关基因进行二代测序。回顾性分析了2006-2022年间共1400例ENKTL患者，其中有47例患者存在中枢神经系统侵犯。其中位年龄为47岁（19~86岁），女性患者占38.3%（18/47），36例患者（76.6%）的ECOG评分为2~3分。44例患者（93.6%）有继发性受累，57.4%（27/47）的患者CSF蛋白升高，影像学和 CSF细胞学检查阳性率为46.8%（22/47）。从确诊到中枢神经受累中位时间为8个月。4例患者因疾病进展未接受治疗。治疗方案为高剂量甲氨蝶呤14例，含有PD-1抑制剂方案26例，自体造血干细胞移植3例，全脑放疗2例。
中位随访5.5个月，从中枢神经系统受累到死亡的中位时间为4个月。接受大剂量甲氨蝶呤治疗患者的OS更好，中位OS为4.8个月 vs. 3.9个月（P=0.053，HR=0.49）。PD-1单抗治疗并未显著改善OS（4.6个月 vs. 4.2个月，P=0.80，HR=0.92）。影像学、CSF细胞学和CSF-ctDNA阳性率分别为46.8%（22/47）、55.0%（22/40）和96.0%（24/25）。在影像学阴性的患者，所有CSF-ctDNA均为阳性。在CSF、血液和肿瘤组织中突变频率最高的3个基因是TP53、BCOR和FAT1。而中枢神经系统受累患者的肿瘤组织中常见的突变基因为STAT3、KMT2D、TP53、ARID1A和DDX3X。
研究提示，伴有中枢神经系统受累的ENKTL罕见且预后较差，目前仍然没有有效的治疗方法。CSF-ctDNA可提高中枢神经系统受累的诊断概率。该研究的重要意义还在于其指出，TP53、BCOR、FAT1是中枢神经系统受累的ENKTL患者中突变频率最高的基因。期待未来的研究可以进一步改善此类人群的预后。
分享的第三项研究是摘要号：Poster 3058的研究。该研究旨在探索ENKTL受累部位的数量与中枢神经系统复发之间的关系。为调查ENKTL患者中枢神经系统复发的危险因素，研究者回顾性分析了在NKEA（2000-2013；UMIN000015491；Yamaguchi M.JCO，2017）和NKEA-next（2014-2021；UMIN0000463000）项目的54家医院新诊断的ENKTL患者的数据。纳入标准为诊断时没有中枢神经系统受累和接受非蒽环类化疗的患者。研究分析的受累部位为眼眶、鼻腔、鼻窦、脸颊、牙龈、上颚和唾液腺。中枢神经系统受累通过影像学、CSF检查和尸检进行确认。通过Gray检验分析了中枢神经系统复发的累积发生率，使用Fine‒Gray 回归分析确定了中枢神经系统复发的危险因素。
结果显示，在708例新诊断的ENKTL患者中，符合条件的540例患者的基线特征如下：中位年龄57岁（范围13~86）；男性，67%；ECOG 评分>1，14%；血清乳酸脱氢酶水平升高38%。74%（n=401）的患者为局限性疾病，26%（n=139）为晚期疾病。局限期患者中枢神经系统复发率为0，而晚期患者为81%。在局限期患者中，9%的患者受累部位为0，65%的患者受累部位为1个，19%的患者受累部位为2个，6%的患者受累部位为3个，0.5%的患者受累部位为4个，0.5%的患者受累部位为5个。作为一线治疗，96%的局限性患者接受了地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂（DeVIC）的放化疗方案，59%的晚期患者使用了含L-天冬酰胺酶的化疗。有89例患者使用大剂量甲氨蝶呤（≥2 g/m2）进行中枢神经系统预防。
中位随访52个月时，25例患者（4.6%）出现中枢神经系统复发，中枢神经系统复发的2年累积风险为4.3%（95%CI：2.8~6.3），而局限期和晚期患者中枢神经系统复发风险分别为3.4%和7.1%。单因素分析显示，局限期患者的复发风险因素为>1个受累部位，ECOG评分>1，眼眶、鼻窦、牙龈和上颚；多因素分析显示，>1个受累部位、ECOG评分>1为独立的风险因素。对于晚期患者，单因素分析显示，眼眶、上颚和乳房受累是中枢神经系统复发的危险因素。
此项研究的意义在于其分析了多个受累部位以及ECOG评分>1在预测ENKTL患者中枢神经系统复发中重要性，未来值得进一步研究。
研究成果与前瞻：团队对NKTCL的探索与未来规划
张明智教授：多年来，我们团队一直致力于ENKTL以及中枢神经系统淋巴瘤的研究。未来，我们计划探索的研究主要有如下3项：第一个是CAR-T细胞治疗ENKTL；第二个是allo-HSCT联合PD-1抑制剂治疗ENKTL；第三个则是利用多基因组学技术对ENKTL的分子机制、治疗方案优选、疗效评价、诊断标志物以及预后预测模式进行深入研究。
排版编辑：Mathilda
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