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2024 ASH|Sabina Chiaretti教授：基于贝林妥欧单抗的一线无化疗方案疗效显著，有望开启Ph+ALL治疗新篇章

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）在成人急性淋巴细胞白血病（ALL）中占20%～30%，应用传统化疗效果差，多药化疗的5年生存率低于20%。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入显著改善了Ph+ ALL的治疗格局，近年来免疫靶向治疗药物的应用进一步推动了该领域的发展，使得Ph+ ALL的治疗策略发生了重大变化。贝林妥欧单抗是全球首个基于T细胞衔接器技术（BiTE）的双特异性抗体，对复发/难治性（R/R）ALL患者已展现出良好的疗效性和安全性。2024年12月7日～10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在圣地亚哥隆重举行。本届大会上，与ALL治疗相关的最新研究成果备受关注，多项前沿进展展示了以贝林妥欧单抗基础的治疗方案的潜力与发展方向，令人期待。【肿瘤资讯】特别邀请到罗马智慧大学Sabina Chiaretti教授就其团队入选本次ASH会议摘要内容的相关研究进展进行深入解析，并对Ph+ ALL治疗领域的未来发展方向进行展望。

摘要号：Oral 835

标题：Gimema ALL2820研究中期分析：所有年龄段的Ph+ ALL成人患者接受泊那替尼联合贝林妥欧单抗一线治疗的疗效和毒性

研究背景

近年来，得益于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，新确诊Ph+ ALL成人患者的生存结局得到了显著改善，而随着新型免疫疗法（贝林妥欧单抗）的引入，Ph+ ALL患者的疗效进一步提升。既往GIMEMA LAL2116试验展示了基于达沙替尼和贝林妥欧单抗的无化疗方案的有效性（Foà等人，NEJM 2020），长期（中位随访53个月）总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为80.7%和75.8%（Foà等人，JCO 2023）。但记录了9例患者复发。为了进一步改善治疗效果并减少复发，Ⅲ期Gimema ALL2820研探索了泊那替尼（替代达沙替尼）联合贝林妥欧单抗一线治疗Ph+ ALL成人患者的有效性和安全性。本次ASH大会上，主要报告血液学完全缓解（CHR）、可测量残留病灶（MRD）和OS方面的最新数据结果以及毒性概况。

研究方法

截至目前，本研究共纳入225例新确诊的成人Ph+ ALL患者。151例患者被随机分配到试验组，计划先进行早期类固醇治疗，然后根据年龄（≤或>65岁）使用45mg或30mg的泊那替尼进行为期70天的诱导治疗，接着使用至少2个周期（最多5个周期）的贝林妥欧单抗。

患者中位年龄为57岁（19～84岁），27%的患者>65岁；50%为女性；白细胞计数为11×10⁹/l（1～244）；70%的患者可检测到p190蛋白，30%携带p210或190/p210蛋白。

表1. 患者基线特征

研究结果

至诱导治疗结束时，96%的（131/137例）患者达到CHR，其中40例患者达到完全分子学反应（CMR），总体分子学反应率为46%（60/131例）。到贝林妥欧单抗治疗第2个周期结束时，总体分子学反应率提高到74%（86/117例）（表2）。

表2. 血液学缓解率和分子学反应率

分子学反应与诱导结束时的融合蛋白类型（p190与p210）（P=0.02）和使用贝林妥欧单抗2个周期后的白细胞（>30×10⁹/L和>75×10⁹/L，分别为P=0.047和0.016）之间具有显著相关性。

中位随访时间为8.5个月（0.1～32.3个月），预估12个月的OS率和DFS率分别为94.9%和95.6%（图1）。

图1. 预估的12个月OS率和DFS率

总体而言，在40例患者中记录了总共57起不良严重事件（SAE），其中30例患者中有41起>3级SAE（图2）。在19例患者中，发生22起与IP相关的SAE，导致了治疗的暂时中断。其中，最常见的是心脏事件（7起）、输尿管炎（3起）、细胞因子释放综合征（CRS，3起）和中枢神经系统事件（2起）。

图2. SAE

迄今为止，只记录到4例患者复发，中位至复发时间为5个月，其中1例患者伴有IKZF1^plus和T315I突变，2例伴有IKZF1^plus突变[其中1例有中枢神经系统（CNS）受累]，1例为Ph-ALL），伴有淋巴结受累。共有7例患者死亡，其中4例发生在诱导治疗期间（1例麻痹性肠梗阻，2例肺炎，1例睡眠中猝死），1例发生在CHR期，2例在复发后。

移植分配基于患者发病时的IKZF1+情况和MRD持续情况；到目前为止，只有16例患者接受了异基因造血干细胞移植，移植原因为7例患者MRD持续阳性，9例患者伴IKZF1^plus突变，5例患者伴IKZF1^plus突变同时MRD持续阳性。截至目前，这些患者未发生复发或与移植相关的死亡病例。

结论

GIMEMA ALL2820试验的中期分析结果证实了，在所有年龄段的Ph+ ALL成人患者中，使用泊那替尼联合贝林妥欧单抗作为一线无化疗诱导/巩固治疗方法的可行性和疗效。12个月的OS率和DFS率分别为94.9%和95.6%。该联合疗法的总体耐受性良好，在老年患者中也仅有极少数患者停药，表明根据年龄调整泊那替尼剂量可预防重度毒性。

专家点评

Sabina Chiaretti教授：既往Ph+ ALL预后极差，近20年来，随着TKI的应用，Ph+ ALL治疗领域取得了显著进展。而新型免疫疗法的引入，特别是贝林妥欧单抗的应用，极大地改善了患者的治疗结局，彻底改变了Ph+ ALL的治疗格局。

在D-ALBA（GIMEMA LAL2116）研究中，无化疗诱导方案（皮质类固醇+达沙替尼）和巩固方案（贝林妥欧单抗+达沙替尼）作为Ph+ ALL的一线治疗，不仅提高了患者的血液学及分子学缓解率，还展示了令人满意的生存结果。为了进一步改善治疗效果并减少复发，同时也考虑到T315I突变可能导致的患者复发问题，而泊那替尼对T315I突变型Bcr-Abl激酶具有高效特异性抑制作用，可有效解决现有Bcr-Abl抑制剂普遍存在、因激酶突变引起耐药性的缺陷，因此，我们在Gimema ALL2820研究中将二代TKI（达沙替尼）替换为三代TKI（泊那替尼）。

本届ASH大会上，我们公布了Gimema ALL2820研究的中期分析结果，显示在所有年龄段的Ph+ ALL成人患者中，泊那替尼联合贝林妥欧单抗作为一线无化疗诱导/巩固治疗方法的可行性和疗效。研究结果表明，除少数患者外，几乎所有患者均能实现CHR，贝林妥欧单抗治疗第2个周期结束时总体分子学反应率为74%。尽管随访时间较短，但DFS率已达95.6%。截至目前，本研究中仅记录了4例患者复发以及较少比例（16例）的患者接受了allo-HSCT，且移植与否取决于其分子学特征。值得注意的是，在本研究中，CNS复发发生率极低，目前仅1例患者出现CNS复发。这些数据提示此类无化疗方案有可能改变Ph+ ALL患者的标准治疗策略，有望改变Ph+ ALL的治疗格局。

展望未来，基于Gimema ALL2820研究成果，我认为Ph+ ALL治疗领域仍有潜在的优化方向。例如，新剂型的贝林妥欧单抗似乎更加强效，我们需要弄清楚仅改变贝林妥欧单抗的剂型是否能进一步改善结果。至于其他TKI药物，另有两款二代TKI也十分有效，但目前尚未有研究对其与贝林妥欧单抗的联合应用进行探索，因此在这方面我们仍有大量工作有待开展。我们期待继续探索贝林妥欧单抗与其他新型药物或治疗手段的联合应用，以进一步提高疗效或降低毒性，并为Ph+ ALL患者带来更多的治疗希望。

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-kk

2024年12月23日

杨蔷

溧阳市中医医院 | 肿瘤科

展望未来，基于Gimema ALL2820研究成果，我认为Ph+ ALL治疗领域仍有潜在的优化方向。