首页 > 文章详情

盐酸阿那格雷胶囊治疗原发性血小板增多症的有效性和安全性 ——多中心III期、随机对照临床研究

2024年12月13日

原发性血小板增多症(ET)是费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)的一种类型，其并发症包括血栓和出血。另外，ET可能在疾病晚期进展为骨髓纤维化或急性髓系白血病(AML)。ET典型实验室特征包括外周血血小板计数持续增高，骨髓增生明显至极度活跃，巨核细胞增多，以成熟的分叶巨核细胞数量增多为主，血小板生成增多。约50％的ET患者存在JAK2 V617F基因突变。

阿那格雷是一种环磷腺苷磷酸二酯酶抑制剂,于1997年以优先审查方式获美国FDA批准用于治疗血小板增多症，随后在加拿大和欧盟上市。经国家食品药物监督管理局批准(2005L04495)，国内17家医院协同开展国产盐酸阿那格雷胶囊治疗ET的多中心、随机、开放临床试验，报告如下：

试验目的

评价阿那格雷治疗原发性血小板增多症（ET）的有效性和安全性。

试验方法

将符合WHO 2008诊断标准的ET患者随机分配到阿那格雷组和羟基脲组。阿那格雷由2mg/d始逐渐增加，最大剂量为10mg/d，维持PLT(100～400)×10⁹/L1个月后，逐渐减量维持。羟基脲由1000mg/d逐渐增加，维持PLT(100～400)×10⁹/L1个月后，减量至10mg·kg^-1·d^-1维持。共观察12周。

研究结果

2011年11月1日~2013年11月31日，17个中心共入组222例ET患者,最终可进行疗效评估的患者有198例，其中阿那格雷组有97例患者，羟基脲组有101例患者。另外，有临床症状者占51.01％，脾大者占53.54％，JAK2 V617F基因突变阳性者占41.41％。

疗效指标

1)临床血液学缓解率：阿那格雷组血液学缓解率为87.63％,其中CR 27例、PR 58例；羟基脲组血液学缓解率为88.12％，其中CR 38例、PR 51例。两组间血液学缓解率比较差异无统计学意义(P=0.174)。

2)血小板计数降低水平：阿那格雷组治疗前中位血小板计数为827(562～1657)×10⁹/L，治疗12周为400(127～1130)×10⁹/L，差异有统计学意义(P<0.001)；羟基脲组治疗前中位血小板计数为819(481～2111)×10⁹/L，治疗12周为402(103～1604)×10⁹/L，差异有统计学意义(P<0.001)。治疗12周血小板计数降低值：阿那格雷组为393(－362～1339)×109/L，羟基脲组为398(－597～1846)×109/L，两组间比较差异无统计学意义(P=0.982)。

3)血小板计数反应：治疗12周，阿那格雷组52例获血小板计数完全反应，部分反应为33例；羟基脲组49例获血小板计数完全反应，部分反应为39例。阿那格雷组、羟基脲组血小板计数反应率差异无统计学意义[87.6％(85/97)vs87.1％(88/101)， P=0.610]。

4)血小板计数反应时间：阿那格雷组中位血小板计数反应时间为7(3～14)d，羟基脲组为21(14～28)d，差异有统计学意义(P=0.003)。

5)血小板增多症相关症状：治疗28天、56天和结束后，两组患者血小板增多症相关症状(出血、头痛、眩晕、疲乏和视觉模糊等)均明显缓解，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

药物不良事件

1)阿那格雷组不良事件发生率：心悸（36.28％），头痛（21.24％），乏力（14.16％），头晕（11.50％），腹泻（7.08％），上呼吸道感染（7.08％），水肿（5.31％），瘙痒（4.42％），粒细胞增多（3.54％）。上述不良事件均为I～Ⅱ级。未见白细胞减少、红细胞减少等血液学不良反应，这些不良反应随着用药频率的增加，会有明显减轻,大部分不良反应于用药后1个月左右减轻或消失。

2)羟基脲组不良事件发生率：白细胞减少（24.77％），乏力（8.26％），头痛（7.34％），红细胞减少（6.42％），头晕（6.42％），心悸（5.5％），视觉异常（5.5％），药物性肝损害（3.67％），恶心（3.67％）。其中白细胞减少更为明显(图1)，为I～Ⅲ级，其他不良反应为I～Ⅱ级。研究中共有26例ET患者因白细胞减少影响治疗(停药9例，药物减量17例)；6例患者因红细胞减少影响治疗(停药1例，减量5例)。

图片1.png

讨论

本研究结果显示，盐酸阿那格雷胶囊治疗ET的血液学缓解率与羟基脲相近，但起效更快，阿那格雷组血小板计数中位反应时间为7(3～14)d。获得缓解的ET患者在12周治疗中持续存在血小板降低疗效。阿那格雷的不良反应主要为Ⅰ-Ⅱ级，主要表现为心悸、头痛、乏力等基础机体反应。而这些不良反应随着用药频率的增加，会有明显减轻，大部分不良反应于用药后1个月左右减轻或消失,也未观察到血液学不良事件，而且，有临床研究显示阿那格雷也不会诱导WHO-ET的疾病进展为骨髓纤维化或急性白血病，是一种安全性很高的药物。

本研究结果提示，国产阿那格雷胶囊治疗ET的有效性和安全性与文献报道相似，是治疗ET的一个安全有效的选择。

对细胞毒药物或阿那格雷单药或多药耐药或不能耐受的ET患者，治疗选择是一项临床挑战。对于这类患者，长期应用小剂量羟基脲和阿那格雷联合治疗总有效率为90％，不良反应轻微，无动脉和静脉血栓以及出血事件发生。因此，小剂量羟基脲和阿那格雷联合治疗是一个治疗ET的新的有效方法。^[1]

阿那格雷具有抗环腺苷酸磷酸二酯酶活性，可以抑制血小板聚集。在低于抑制血小板聚集剂量时，具有特异性的血小板降低作用。研究证实，ET患者应用阿那格雷治疗后骨髓巨核细胞减少、细胞体积缩小、染色体倍数下降。提示阿那格雷降低血小板的作用机制可能是通过同时抑制巨核细胞的增殖和分化成熟，减少骨髓中巨核细胞数量，使血小板生成减少，从而降低血小板计数和周转率，并且不会影响骨髓中白细胞和红细胞生成，无血液学方面的毒性。另外，阿那格雷长期用药未发现潜在致癌性，不影响DNA,RNA合成，无致第二肿瘤风险^[2]。此外，基于目前的研究数据，阿那格雷耐受性好，长期毒性观察未发现特异性、不可逆性病理特征改变，临床使用具有高有效性及安全性，被认为是目前治疗血小板增多症的较为理想药物。

目前，阿那格雷是FDA唯一批准治疗血小板增多症的药物。意大利血液学会ET治疗指南将阿那格雷列为治疗原发性血小板增多症的一线治疗用药，在原发性血小板增多症的中国专家治疗共识里也将阿那格雷列为重要的降细胞药物。

据悉，盐酸阿那格雷胶囊已于2024年2月在国内上市，生产厂家为黑龙江天宏药业股份有限公司。随着阿那格雷在临床中的应用，将会为更多血小板增多症患者，带来治疗希望与新选择。

参考文献

1、Haematologica. 2014 Apr;99(4):679-87.
2、Platelets. 2002 Nov;13(7):381-6.
3、葛晓燕 (Xiaoyan Ge), 杨林花 (Linhua Yang), 金洁 (Jie Jin), 钱文斌 (Wenbin Qian), 李建勇 (Jianyong Li), & 杨仁池 (Renchi Yang)等. (2015). 盐酸阿那格雷胶囊治疗原发性血小板增多症的有效性和安全性——多中心,随机对照临床研究. Chinese Journal of Hematology, 36.7(2015).

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿