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历经波折，终迎转机：Inavolisib破解安全性难题，尽显高效低毒无穷潜力

2024年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PI3K靶点位于PAM通路的上游，是通路变异的第一关，对抑制肿瘤葡萄糖代谢和细胞骨架重塑，进而抑制肿瘤生长转移、改善肿瘤耐药发挥了重要作用。然而，PI3K抑制剂的研也经历了漫长的过程，一半以上的研发管线终止或暂停。作为PI3K抑制剂研发路上众多挑战者的一员，新型高选择性PI3Kα抑制剂Inavolisib从作用机制到III期INAVO120研究尽显安全性优势，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。基于此，本期内容将从药物安全性的角度解读PI3K抑制剂发展，畅谈Inavolisib的未来应用前景。

无法守住安全性防线，早期PI3K抑制剂研发频频折戟

PI3K信号通路在乳腺癌发生发展中发挥重要作用，不仅能够调控肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成等过程，同时还与多种耐药机制有关¹。因此，针对PI3K信号通路的药物成为了近些年的研究热点。然而，这个过程并不是一帆风顺的，由于不能解决PI3K抑制剂的毒性问题，它们的研发之路遭遇了诸多挫折。

PI3K抑制剂研发中，首先探索的是广谱-PI3K抑制剂（pan-PI3K抑制剂），代表药物包括Buparlisib（BKM120）、Pilaralisib（XL147）和Pictilisib（GDC-0941）。其中，Bupalisib为第一代广谱-PI3K抑制剂，III期试验BELLE-2研究³证实Buparlisib联合氟维司群可显著延长内分泌耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS），但Buparlisib联合氟维司群治疗伴随较严重的肝毒性，ALT升高（25% vs 1%）、AST升高（18% vs 3%），且3-4级的高血糖（18% vs ＜1%）和皮疹（8% vs 0）等不良反应（AE）显著增加²。鉴于较低的获益风险比，导致该药物在临床应用受限。其他pan-PI3K抑制剂亦如此，由于在临床研究中显示出严重的肝毒性、神经不良反应、中性粒细胞缺乏症和情绪障碍等问题，研究先后中止。

随着人们对蛋白结构及亚型的了解逐渐深入，亚型特异性PI3K抑制剂正式登上抗肿瘤治疗舞台。根据抑制剂的催化亚基不同，可分为α、β、δ和γ不同亚型，第二代PI3K抑制剂包括β sparing PI3K抑制剂和PI3Kα抑制剂。其中，β sparing PI3K抑制剂主要为Taselisib。然而，III期SANDPIPER研究结果显示，相较于氟维司群单药，Taselisib联合氟维司群的PFS获益仅延长2个月，同时存在较高的腹泻、高血糖和结肠炎等不良反应发生率，17%的联合治疗组患者出现早期停药。因此，还需要寻求更高特异性抑制PI3Kα和更好安全性的药物。

新型Pl3Ka抑制剂顺势而生，高选择性成就Inavolisib低毒高效

PI3Kα抑制剂的成功源于药物机制的先天优势。小分子PI3K抑制剂的毒性取决于其PI3K异构体特异性，pan-PI3K抑制剂容易发生脱靶，进而引起普遍的细胞毒性。与pan-PI3K抑制剂不同的是，虽然PI3Kα抑制剂也对α、β、δ和γ亚基有抑制作用，但其对α亚基的抑制能力高于其它催化亚基（β、δ和γ），因此PI3Kα抑制剂可以在有效抑制PIK3CA突变的乳腺癌进展的同时降低药物相关不良反应发生率⁴。

Alpelisib是首个获批用于既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PI3Kα抑制剂。SOLAR-1研究⁵在评估Alpelisib联合氟维司群对比氟维司群单药治疗的疗效时发现，应用Alpelisib的PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，PFS、疾病进展或死亡风险、客观缓解率、临床获益率等主要疗效指标均存在显著提升。然而，安全性数据显示，Alpelisib联合氟维司群组≥3级的不良反应发生率较高（76%），Alpelisib联合氟维司群组因AE停药的患者比例也显著增加（25% vs 4.2 %），一定程度限制了患者对药物的耐受能力。

相比之下，Inavolisib的优势在于其作为一种强效、高选择性PI3Kα抑制剂，对PI3Kα的选择性更高。数据表明，其对PI3Kα的选择性是其它亚型的300倍以上（PI3Kγ：337倍；PI3Kδ：574倍；PI3Kβ：2676倍），远超过Alpelisib（PI3Kγ：50倍；PI3Kδ；63倍；PI3Kβ：260倍）^6,7,8。PI3Kα对于胰岛素介导的血糖控制至关重要，广泛抑制PI3Kα可导致胰岛素代偿性分泌增加和胰岛素信号转导通路的失调，可能重新激活肿瘤细胞中的PI3K信号，进而导致较高的AE和脱靶毒性风险^4,9。这也是Alpelisib ≥3级高血糖等AE发生率较高的原因。而Inavolisib对突变型p110α具有更高选择性，避免了抑制野生型信号传导所致的全身性副作用。因此，Inavolisib在机制上凭借其更高的选择性和更强的抑制效力，可以在治疗PIK3CA突变相关的乳腺癌中表现出更低的毒副作用和更高的治疗有效性。

多项研究力证Inavolisib安全性优势，为患者获益争取最大化

GO39374是一项Inavolisib单药或联合内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的I/Ib期研究。2022年ASCO大会更新了GO39374研究的长期安全性数据¹⁰，截至2022年1月1日，所有接受安全性评估的患者有193例，结果显示，Inavolisib长期治疗组(≥1年)患者的安全性与所有人群一致，长期使用Inavolisib未出现新的安全信号。血糖、口腔炎、皮疹等特异性AE通常发生在治疗早期，所有人群中约52%患者出现≥1次导致研究治疗方案调整（药物中断/剂量减少/停药）的AE，仅2%因为AE终止治疗。

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图1. GO39374研究的长期安全性结果

此外，III期INAVO120研究探索了一线Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。2023 SABCS会议公布的安全性结果显示，最常见的任意级别不良反应是中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎和粘膜炎症、血小板减少症和腹泻。但3/4级不良反应除了中性粒细胞减少在两组发生率较高（80.2% vs. 78.4%），其余发生率都较低。所有因不良反应导致停止治疗的比例在inavolisib组仅为6.8%。Inavolisib的安全性特征和既往研究一致，无新的安全信号。

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表 1. INAVO120研究长期安全性数据（SABCS 2023）

在2024年ASCO会议中，INAVO120研究报道了附加分析结果¹¹，包括额外的临床相关疗效终点、Inavolisib关键AE的详细数据以及患者报告的结局（PROs）。安全性方面，试验组关键AE，即高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎/黏膜炎症的中位发生时间分别为7、15、29和13天；≥3级高血糖、口腔炎和黏膜炎发生率低，均为5.6%；因任何AE而停用Inavolisib的比例仅为6.2%。而在PRO方面，相比对照组，试验组患者确认达到最严重疼痛的时间更晚（30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74，95%CI：0.48-1.13），两组大多数患者报告的最严重的不良反应水平均为中等或更低，且这些患者对治疗相关AE的担心程度为“完全没有”或“有一点”，两组患者在治疗期间均保持了日常功能和健康相关的生活质量。

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图 2. INAVO120研究中选定关键AE（2024 ASCO）

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图3. INAVO120研究中患者报告结局（2024 ASCO）

众所周知，PI3K抑制剂的安全性问题主要以口腔炎和黏膜炎、高血糖为主。既往SOLAR-1研究⁵显示，Alpelisib联合氟维司群组≥3级高血糖、腹泻、皮疹和口腔炎的发生率分别为36.6%、6.7% 、9.9%和2.5%，约25%的患者因AE发生停药，中位治疗持续对间仅为5.5个月。相比之下，INAVO120研究Inavolisib≥3级高血糖发生率仅为6%，≥3级腹泻、皮疹和口腔炎/黏膜炎的发生率分别为4%、0%和6%，因AE停药率仅为7%¹²。综上可见，Inavolisib 总体不良反应发生率低，安全性优势明显。

小结

目前，PI3Kα抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域已取得了良好的疗效，可为患者带来显著的临床获益，但在安全性方面，PI3Kα抑制剂具有一些常见的不良反应，包括皮疹、疲劳、腹泻、高血糖等，需要临床医生格外关注。从现阶段公布的安全性数据来看， Inavolisib长期治疗的耐受性更好，更少患者因AE终止治疗，更有利于提升患者治疗依从性，改善患者治疗期间的生活质量。同时，Inavolisib已在国内获得优先评审资格，因此期待其可以早日获批，成为乳腺癌治疗中的重要一员，让这种高效且安全的药物惠及更多乳腺癌患者。

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参考文献

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责任编辑：肿瘤资讯-Elva
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