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黄东平教授深入解析：MRD指导下的Dara-KRd诱导治疗在NDMM患者中的应用及其对未来治疗策略的影响

2024年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗模式已逐步转向四联诱导治疗方案。其中，CD38单抗联合免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂及地塞米松已成为标准一线治疗方案。较高比例的患者可实现微小残留病灶（MRD）阴性和无进展生存期（PFS）改善。多项研究表明，达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）方案具有较高的MRD阴性率。

基于此，来自美国Atrium Health Levine癌症研究所的研究人员开展了一项Ⅱ期临床试验^[1]，评估了Dara-KRd四联诱导治疗NDMM的疗效和安全性，探索了MRD指导下的适应性升阶或降阶治疗，同时还评估了Dara-KRd诱导治疗的适应性免疫调节效应与治疗反应和MRD状态的相关性。近期，该研究结果已发表于Blood advances杂志，【肿瘤资讯】特别邀请黄东平教授对研究进行深入解读，同时展望了NDMM治疗未来发展的趋势。

该研究是一项由研究者发起的单臂、两阶段、Ⅱ期试验。纳入的是根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2014标准确诊为NDMM的成人患者，接受总共8个周期的Dara-KRd诱导治疗，包括按照批准剂量和方案皮下注射达雷妥尤单抗，在第1、8和15天静脉注射卡非佐米56mg/m²（第1周期第1天20mg/m²除外），在第1～21天口服来那度胺25mg，以及在每个28天周期的第1、8、15和22天口服或静脉注射地塞米松40mg。诱导治疗后达到≥非常好的部分缓解（VGPR）的患者接受MRD评估，并通过二代测序（NGS）技术将患者分类为MRD阳性或MRD阴性。那些在诱导治疗后没有达到VGPR或没有足够的基线骨髓样本进行克隆性检测的患者被视为MRD阳性。随后基于MRD状态和是否适合ASCT进行分组（图1）：A组（MRD阴性）接受来那度胺维持治疗或无进一步治疗（由研究者决定）；B组（MRD阳性，适合ASCT患者）接受ASCT；C组（MRD阳性，不适合ASCT患者）接受KRd巩固治疗，最多12个周期（图1）。

主要研究终点是在Dara-KRd诱导结束时的≥完全缓解（CR）率达到70%。次要终点包括诱导治疗后MRD阴性、最佳缓解状态、PFS、总生存期（OS）、总体治疗反应和安全性。

图1. 研究分组情况

研究结果

2019年12月12日至2022年10月18日期间，共有39例患者入组，患者基线特征如表1所示。中位年龄为62岁（34～78岁）。4例患者（10.3%）为RISS Ⅲ期，15例患者（38.5%）具有高风险细胞遗传学（HRC）特征。

表1. 患者基线特征

疗效

37例患者完成了计划的诱导治疗，其中24例患者被分配到A组，B组和C组则分别为8例和4例患者。中位随访时间为30.1个月（1.7～45.0个月），其中26例患者仍在接受治疗，10例在随访期，3例退出研究（2例死亡，1例失访）。

所有39例可评估患者中，有21例患者在诱导治疗结束时达到≥CR（53.8%，90%CI：39.6%，67.7%，P=0.375），其中包括16例患者（41%）达到严格意义上的CR（sCR），未达到预定的统计阈值（即≥CR率达到70%）。诱导治疗结束时的总缓解率（ORR）为94.9%，其中VGPR率为38.5%（15例），PR率为2.6%（1例）（图2A）。在20例IgG-κMM患者中，8例在诱导治疗后达到VGPR。HRC组诱导后的≥CR率为53.3%，标准风险细胞遗传学（SRC）组为54.2%，随着时间的推移，两组的最佳≥CR率均为66.7%。随时间变化的缓解情况如图2B所示。

图2. 缓解情况和MRD状态

39例患者中有36例可获得诱导治疗末期的NGS MRD结果。在ITT分析中，诱导治疗末期的NGS MRD阴性率为：灵敏度为10^-5时为59%，灵敏度为10^-6时为41%。诱导治疗结束时，NGS MRD阴性率为：10^-5时为77%，10^-6时为31%（n=39）。在任何时间点，NGS MRD阴性率在10^-5和10^-6灵敏度时分别为77%和72%。通过NGF检测，在任何时间点，MRD阴性率在10^-5和10^-6灵敏度时分别为87%和72%。HRC与SRC患者在诱导治疗后或任何时间的MRD阴性率没有明显差异（表2）。

表2. MRD阴性率的总体情况和细胞遗传学风险分层情况

在23例诱导后NGS MRD阴性（10^-5）的患者中，16/20（80%）例患者在6个维持周期后达持续MRD阴性，14/18（77.8%）例患者在12个维持周期后持续MRD阴性。A组中有3例在诱导治疗后已达到NGS MRD阴性（10^-6）的患者出现疾病进展（PD）。B组中，5例患者（62.5%）在ASCT后转为NGS MRD阴性（10^-5）。C组中，没有患者在开始巩固治疗后1年内转为NGS MRD阴性（10^-5）。B组的2例患者和C组的1例患者出现PD或死亡。B组和C组的7例患者在巩固治疗后未达到MRD阴性，其中4例仍存活，且未出现PD。

整个队列的2年PFS率和2年OS率分别为82.5%和97.4%，中位PFS和中位OS均未达到。HRC患者和SRC患者的2年PFS率分别为70.7%和89.4%，2年OS率分别为93.3%和100.0%。

安全性

最常见（≥25%）的AE是腹泻（64.1%）、便秘（38.5%）、疲劳（35.9%）、其他感染和寄生感染（33.3%）、上呼吸道感染（33.3%）、咳嗽（30.8%）、恶心（30.8%）、中性粒细胞减少（30.8%）、低磷血症（28.2%）、低钾血症（25.6%）和呕吐（25.6%）。32例患者（82.1%）出现了≥3级AE。最常见的≥3级AE（≥10%）包括中性粒细胞减少（23.1%）和低磷血症（23.1%，表3）。15例患者（38.5%）至少发生过一次SAE，其中9例患者（23.1%）发生与治疗相关的SAE。在诱导治疗期间，2 例患者（5.1%）出现了≥3 级治疗相关的心血管或肺部相关毒性反应，1例患者（2.6%）死于治疗相关的呼吸衰竭。3例患者（7.7%）出现血栓栓塞事件。

表3. 安全性

干细胞动员

共有34例患者进行了干细胞采集。23例患者在完成诱导治疗（7～8个周期的Dara-KRd）后采集干细胞，其中7例首次采集失败，修改方案更早进行干细胞收集后，11例在3～5个周期后采集干细胞的患者中，未报告干细胞采集失败（P=0.069）。

免疫特征分析

研究评估了Dara-KRd对常规T细胞（CD4+、CD8+）的免疫调节活性。在诱导治疗早期（周期3～5），效应记忆T细胞迅速扩增，而效应T细胞则减少（图3A-B）。Dara-KRd诱导治疗可维持T细胞的活化（HLA DR+）和增殖（CD71 MFI），并在诱导结束时促进可诱导调节性T细胞（Tregs）的扩增（P=0.0058）。中心记忆T细胞的分布保持不变。通过降维分析进一步分析了免疫调节效应与MRD状态的关系（图3C-E）。MRD阴性的患者有较高基线水平的循环γδT细胞[簇24或26]，这些细胞在Dara-KRd诱导过程中被激活，还有较高基线水平的激活CD8+效应记忆细胞[簇18]和终末分化效应记忆（TEMRA）CD8+细胞，这些细胞在第3-5周期被Dara-KRd迅速清除（图3D、5F）。诱导治疗后，MRD阴性的患者表现出较低的循环CD8+ TEMRA滴度（P<0.05），同时保持较高的总体效应T细胞适应性，可以通过免疫检查点LAG3表达没有增加来证明（图3G）。

图3. Dara-KRd在诱导治疗期间对常规和非常规T细胞的免疫调节活性

总结

总体而言，尽管研究未能拒绝主要研究终点的零假设，但研究数据证实了Dara-KRd四联诱导方案在NDMM患者中实现了较高的sCR率和MRD阴性率。没有观察到这种联合疗法的新安全性信号。在诱导治疗期间的纵向免疫分析揭示了常规和非常规T细胞的激活以及与MRD相关的免疫亚群的变化。研究结果支持对诱导后MRD阴性的患者进行早期ASCT与不进行早期ASCT的随机试验比较，并对MRD阳性的患者进行强化治疗。

专家点评

黄东平

科主任、主任医师、硕士生导师、博士后合作导师

皖南医学院第一附属医院（弋矶山医院）
中华血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会常委
中国血液科医师分会多发性骨髓瘤专委会委员
安徽省抗癌协会浆细胞疾病专委会主任委员
安徽省血液学分会副主任委员
安徽省医师协会血液病学分会副主任委员
安徽省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

针对NDMM，目前临床指南推荐的标准治疗策略为：首先予以含PI、IMiD等多药联合方案进行诱导治疗，根据患者年龄及合并症判断是否接受ASCT，然后予以维持治疗。在MANHATTAN研究中，NDMM患者接受Dara-KRd方案治疗8疗程后的骨髓MRD阴性率为71%，ORR和VGPR/CR率分别为100%和95%^[2]，该研究表明Dara-KRd方案（不包含ASCT）在NDMM患者中具有优异的MRD阴性率。

而本研究采用MRD适应性设计评估了Dara-KRd方案在NDMM中的疗效。尽管研究未能达到主要终点，但与既往Dara-KRd研究相比，本研究中Dara-KRd四联诱导治疗NDMM患者仍实现了较高的≥CR率（54%）和MRD阴性率（10^-5灵敏度：59%），例如MASTER研究^[3]中，Dara-KRd 4个周期诱导治疗后的≥CR率为36%，而MANHATTAN研究报告的是VGPR/CR率，实际≥CR率并不明确。虽然，在Blood Cancer Journal杂志社上报道的一项研究中^[4]，Dara-KRd治疗未进行移植的NDMM患者，8个疗程后sCR和/或MRD阴性(<10^-5)率为75%（30/40），达到了疗效的统计阈值，且第8个疗程结束后ORR为95%，其中sCR率为68%，≥CR率为70%。但该研究中采用的卡非佐米剂量为20/36mg/m²（d1，2，8，9，15，16，C1-8），与本研究中采用的20/56mg/m²（d1，8，15）存在差异。因此，总体治疗剂量的不同以及入组人群的差异，可能是影响研究终点实现的重要因素。此外，达雷妥尤单抗可能干扰准确缓解评估，尤其是在IgG κ型MM患者中。虽然本研究的研究人员考虑使用达雷妥尤单抗特异性免疫固定电泳（DIRA）进行更精确的缓解评估，但这不是强制性的，8例达到VGPR的IgG κ型患者中仅3例接受了DIRA，因此可能导致诱导治疗的真实CR率被低估了。

本研究中，整个队列的2年PFS率和2年OS率分别为82.5%和97.4%，中位PFS和中位OS均未达到。而根据MRD状态调整后续治疗策略，进一步加深了MRD阳性患者的缓解程度，同时维持了MRD阴性患者的持久缓解。此外，研究还显示，不同细胞遗传学风险（HRC与SRC）患者在≥CR率和MRD阴性率上无显著性差异，为治疗提供了更广泛的适用依据。免疫相关检测结果表明，活化的效应T细胞计数在Dara-KRd诱导期间最初减少但又迅速增多，这可能与达雷妥尤单抗对T细胞群的影响有关。同时，研究还发现了与MRD阴性状态相关的更高基线水平的γδT细胞和CD8+ TEMRA，这些细胞在Dara-KRd治疗期间的变化可能对治疗效果产生重要影响。总之，这些发现强调了深入研究Dara-KRd对免疫微环境的影响的重要性，以及如何利用这些信息来优化治疗策略，特别是在实现MRD阴性和提高患者生存率方面。未来的研究需要进一步探索这些免疫变化与临床结果之间的联系，以及它们如何指导我们对NDMM患者的个体化治疗。

本研究也存在一定局限性，包括样本量小（尤其MRD阳性组患者较少），非随机设计，并且年轻患者和男性患者更多，且没有提及髓外侵犯患者比例。此外单次MRD阴性后来那度胺单药维持或停药的研究设计，相较于持续MRD阴性患者的复发风险可能更高，更多的研究是基于持续MRD阴性来指导维持或巩固治疗策略（包括方案强度减低/停药，高危和标危分层治疗），如PERSEUS^[5]， EMN20^[6]，MASTER^[7]，ATLUS^[8]，以及正在开展的MIDAS（NCT04934475）、RADAR（ISCRTN46841867）和ADVANCE（NCT04268498）研究。MRD检测在治疗决策中的地位将愈发关键，有望进一步指导精准治疗策略的制定，实现对患者的个体化治疗分层，如对MRD阴性患者探索更优化的维持治疗或降低治疗强度以减少毒性，对MRD阳性患者强化治疗以提高缓解深度和长期生存。

卡非佐米作为治疗方案中的重要组成部分，未来或许会有更多针对卡非佐米与其他药物联合的研究，进一步挖掘其在不同治疗阶段（诱导、巩固、维持）的潜力，探索其在不同风险分层患者中的最佳应用方案，以提升整体治疗效果并改善患者生存质量。同时，随着对疾病机制理解的深入，新的靶向药物或免疫治疗手段可能会与现有方案联合，为NDMM患者带来更多治愈希望。

参考文献

[1] Bhutani M, Robinson M, Foureau D, et al. MRD-driven phase 2 study of daratumumab, carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma[J]. Blood Advances, 2024.
[2] Ola Landgren , Malin Hultcrantz , Benjamin Diamond,et al. Safety and Effectiveness of Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone, and Daratumumab Combination Therapy for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: The MANHATTAN Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Apr 15. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0611. Online ahead of print.
[3] Costa LJ,et al.Minimal residual disease response-adapted therapy in newly diagnosed multiple myeloma (MASTER): final report of the multicentre, single-arm, phase 2 trial.Lancet Haematol . 2023 Sep 27:S2352-3026(23)00236-3. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00236-3.
[4] Derman, B.A., Cooperrider, J., Rosenblatt, J. et al. Final analysis of a phase II trial of daratumumab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma without transplant. Blood Cancer J. 14, 87 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01045-3
[5] 2023ASH LBA-1
[6] 2023 ASH oral205
[7] Lancet Haematol. 2023 Nov;10(11):e890-e901.
[8] Lancet Oncol 2023; 24: 139–50

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