医海拾贝，汇临床经验；名家荟萃，道真知灼见。12月7日16:00-17:30，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与良医汇共同主办的【How we treat·天肿经验】系列直播会议拉开帷幕。本期直播主题为“2024 ASH特别期——科研与临床的转化与结合”，由天津医科大学肿瘤医院张会来教授领衔，天津医科大学肿瘤医院赵培起教授担任主讲嘉宾，并特邀四川大学华西医院蒋明教授、厦门大学附属第一医院林志娟教授共同参与讨论。
在近年来，我国滤泡性淋巴瘤（FL）的发病率呈逐年上升趋势。随着诊断技术的进步和治疗方案的不断优化，如何将最新的研究成果转化为临床实践，切实提升患者预后，成为医疗工作者面临的重要课题。本次2024 ASH特别期会议，着力于解答这一关键问题，并搭建了一个科研与临床对话的重要平台。本文基于第四期会议内容，为读者呈现最前沿的学术观点和实践经验。
开场致辞
本次会议由天津医科大学肿瘤医院张会来教授主持，并发表了开场致辞。张会来教授指出，美国血液学会年会（ASH）是血液病领域的年度盛会，其发布的研究成果往往预示着未来发展方向。近年来，越来越多国内血液学专家学者的研究成果在ASH亮相，彰显了中国学者在国际舞台上的整体风范，本次会议特以“2024 ASH特别期——FL科研与临床的转化与结合”为主题，聚焦FL的规范化诊疗，探讨早期干预、新型免疫疗法应用等热点话题，欢迎大家积极参与并共同探讨。
FL——科研与临床的转化与结合
天津医科大学肿瘤医院赵培起教授首先介绍了FL的流行病学、发病机制和遗传学特征，随后，他结合ASH最新相关进展并围绕五个临床核心议题展开报告：通过分析500余例观察等待患者的数据，提出TLT24概念并建立预测模型；介绍嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和双特异性抗体（以下简称“双抗”）等新型治疗方式的应用现状；分享新型免疫疗法联合传统化疗的研究数据；讨论转化型FL的治疗策略，强调需要进行BCL和MYC检测；分析影响预后的因素，包括POD24、双/三打击、高危基因突变等。此外，赵培起教授还带来了2个极具代表性的病例，为会议增添了丰富的临床实践素材与深度讨论契机。赵培起教授深入浅出的讲解让大家对FL领域的最新进展有了更为清晰的认知，对FL相关科研与临床的结合有了更明确方向。
病例分享
病例一：转化性FL的诊疗思路
病例简介：
40岁女性，2023年2月无明显诱因出现腰部疼痛，呈进行性加重。辅助检查发现双肾积水、腹膜后占位并侵及双侧肾窦、输尿管及膀胱，左肾功能不全，腹膜后、肠系膜及双侧腹股沟区多发淋巴结增大，盆腔少量积液，左侧附件区多发低密度影。实验室检查显示LDH 2257U/L（正常值9倍），HGB 109g/L，β2微球蛋白2.4mg/L。PET-CT显示全身多个部位高代谢，SUVmax最高达19。2023年3月14日，外院左腹股沟穿刺活检示B细胞FL1-2级。2023年3月我院腹腔穿刺活检示侵袭性B细胞淋巴瘤，生发中心来源，MYC指数80%+，BCL2阳性90%+，最终确诊为双打击淋巴瘤。
治疗概况：
诊疗启示：
本例患者初诊时虽为FL 1-2级，但临床表现、实验室检查与病理结果不相符。LDH显著升高（正常值9倍）以及PET-CT显示多发高代谢（SUVmax 19）提示可能存在转化。这提醒我们在临床工作中需要整合多维度信息，对于临床表现与病理不相符的病例需警惕并及时进行多部位活检。
在治疗策略的选择上，一旦确认为转化性双打击淋巴瘤，及时调整为更强化的Pola-G-EPCH方案联合鞘注预防中枢受累。治疗过程中通过PET-CT动态监测疗效，在取得理想疗效（Deauville评分降至1分）后，及时实施自体造血干细胞移植（ASCT）进行巩固，展现了分层诊疗的重要性。
病例二：难治复发FL的治疗探索
病例简介：
36岁男性，2018年5月发现右腹股沟肿物，直径约2-3cm，后渐进性增大。活检证实为FL1-2级，Ki-67为20-30%。全身影像学检查显示多发淋巴结肿大，肝、脾、皮肤及肌肉累及。分期IVS期，FLIPI2评分2分（中危）。实验室检查示肌酐110μmol/L（左肾盂积水，左输尿管受压），LDH 223 U/L，β2微球蛋白5.62mg/L。
治疗概况：
诊疗启示：
本例患者的治疗经历反映了难治复发FL诊治的复杂性。患者经历了从传统免疫化疗（R-CHOP、BR方案、GemOx）到新型靶向药物、TRS005、二代CD20单抗及CD20×CD3双抗等多线治疗，最终通过CAR-T细胞疗法治疗获得持续缓解，充分展示了现代精准治疗手段在难治复发患者中的重要价值。
在治疗过程中出现的持续性骨髓抑制是治疗方案选择的重要影响因素。这提示我们在制定治疗方案时，不仅要考虑疾病本身的特点，还需要充分关注患者的耐受性及生活质量。同时，定期进行病理学评估的重要性也得到了体现，本例患者在疾病进展过程中及时发现转化为3A级，为后续治疗方案的调整提供了重要依据。
本例患者最终通过CAR-T细胞疗法治疗获得持续缓解的经验表明，对于难治复发的患者，把握创新治疗手段的机会至关重要。这不仅包括新药临床试验，也包括细胞免疫治疗等新型治疗方式。同时，在整个治疗过程中，需要平衡治疗的强度与患者的生活质量，关注长期生存获益。
大咖讨论
如何通过早期干预改善FL患者的长期预后？
张会来教授：多维度评估对识别高危患者至关重要。近年来对FL患者NGS检测的态度发生改变，因为FL患者常见KMT2D、EZH2、CREBBP等表观调控基因突变。如果病人出现STAT通路的激活如STAT6变异，可能提示从低级别向高级别FL转化的风险；如果同时出现P53或MYC基因异常，则可能发生向弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的转化。NGS和PET-CT检查可以及早发现这些风险。FL是全身性疾病，不同部位的生物学特征具有一致性，但不可能对每个部位都进行活检，因此多维度评估尤为重要。早期干预方案应基于病理学和基因组学特点进行个体化设计，不宜盲目采用G-CHOP或G-B等强化治疗方案。
蒋明教授：观察等待策略存在多个问题。部分患者理解有误，认为“观察等待”就是“可以不管”，导致错过最佳治疗时机，有些患者再就诊时已出现大块肿块或疾病转化。病理分级作为单一指标难以准确判断病情，因其严重受取样部位的影响，无法全面反映患者状况。应通过液体活检等方法进行动态监测，通过外周血检测及早发现基因状态的变化或新的基因改变出现。对于3A级FL患者可能需要更积极的治疗策略。虽然目前已有一些预测指标，但仍需要在前瞻性研究中进一步验证其价值。
林志娟教授：早期干预策略需要分两个层面考虑：观察等待人群的干预时机选择和达到治疗指征患者的方案优化。3A级FL和SUV max较高的患者需要积极治疗。对于未达治疗指征的观察等待患者，CD20单抗的提前使用不会带来安全性问题，反而可能延长无疾病进展生存。同时发现部分患者即使未达治疗指征，也可能存在双打击等高危因素，这类患者也需要考虑早期干预。但对于初诊FL患者使用双抗单药治疗时需持谨慎态度，因为传统诱导治疗已能获得较高的总缓解（ORR）率和完全缓解（CR）率，新药的安全性和长期获益仍需要更多验证。
赵培起教授：早期CLL研究显示，BTK抑制剂在高危基因突变的观察等待患者中可获得无进展生存期（PFS）获益但未显示总生存期（OS）获益。高危患者早期使用CD20单抗是一个可行的选择，因其耐受性好且不是化疗药物，但未来需要临床研究证实。特别值得注意的是，早期干预策略不应盲目扩大到所有观察等待患者，需要从临床指标、基因组学、影像学和病理学等多个维度明确高危因素的判定标准，以便精准识别真正需要早期干预的患者群体。
新型免疫疗法（如CAR-T、双抗等）在从临床试验向常规临床实践转化过程中，临床医生该如何为患者选择适合的治疗方案？
林志娟教授：三线以上复发的FL患者使用CAR-T细胞疗法已成共识。POD24早期进展尤其是高危患者群体中，CAR-T细胞疗法和双抗治疗具有应用前景。然而在化疗敏感人群中，目前无论前瞻性还是回顾性研究都显示移植优于CAR-T细胞疗法。因此，对于化疗敏感的FL患者，新型免疫疗法与传统移植的比较仍需更大规模的随机对照研究。
蒋明教授：对于化疗敏感且能维持长期稳定的患者，即使仅达到部分缓解（PR），获益也很高，无需贸然使用CAR-T细胞疗法。双抗因其可及性和安全性优势，在FL患者中的应用前景可能优于CAR-T细胞疗法。ASCT虽然有效率高，部分患者5年PFS较好，但其非复发死亡率（NRM）偏高。目前对POD24患者，ASCT获益明显，但在CAR-T和双抗时代，ASCT的应用可能会逐渐减少。
赵培起教授：新型治疗方式必然挑战传统治疗，但ASCT仍有其重要地位。对化疗敏感患者，ASCT五年或十年生存率很高，且各级医院都能开展，可及性强。应重点关注患者选择：POD24患者有高级别证据支持进行ASCT；对年轻且化疗敏感患者，ASCT是重要选择；对老年患者可选择双抗等其他方案。
张会来教授： 新型免疫疗法的应用应首先遵循获批适应症，如三线治疗。向二线甚至一线推进需要更多循证医学证据支持。应优先在传统治疗效果不佳的患者群中尝试新疗法，而不是在现有治疗效果良好的患者中盲目更换。对于POD24患者的移植策略需要分层：FLIPI中高危且化疗敏感的POD24患者可考虑移植；而FLIPI低危POD24患者预后较好，不一定需要移植。对于P53突变、转化风险高或已转化为DLBCL的患者，双抗和CAR-T细胞疗法具有重要价值。
新型免疫疗法（如CAR-T、双抗等）联合传统化疗方案能否带来“1+1>2”的疗效？
赵培起教授：双抗和CAR-T细胞疗法在FL中的单药应用仍有提升空间。联合治疗是未来方向，但关键在于确定联合人群和联合方案。虽然研究显示苯达莫司汀不影响双抗疗效，但仍需考虑其对T细胞的影响。对于联合方案的选择需要考虑中国人群特点，包括剂量和方案的调整。同时强调FL治疗需要长远思维，为后续治疗预留空间，因为疾病仍不可治愈，可能出现复发进展。
蒋明教授：FL作为惰性淋巴瘤，需要长期考虑，不同于DLBCL追求一击即中。对Epcoritamab联合BR方案需要持谨慎态度，过度治疗可能只会让少数患者获益。另外，建议减少化疗的使用，特别是苯达莫司汀，因其对T细胞功能有明确影响。对于需要长期治疗且进展相对缓慢的FL，应更多考虑患者的整体状况和免疫功能。
林志娟教授：联合方案可能提高双抗疗效，例如双抗单药治疗或联合来那度胺治疗均显示了良好效果，后者可能通过调节肿瘤微环境发挥作用。对苯达莫司汀联合方案表示担忧，虽然42个月随访显示不影响双抗疗效，但可能是因为T细胞已重建，早期使用的影响仍未明确。从PI3K抑制剂联合BR方案的经验来看，联合可能反而降低PFS。考虑到双抗需要健康的T细胞功能，不建议过多使用影响T细胞的化疗方案。
张会来教授：在DLBCL中，联合治疗优于单药治疗已得到证实。然而，化疗对免疫细胞的影响在FL中可能有所不同。基于往期研究，双抗发挥作用所需的免疫细胞可能没有想象中那么多，但在惰性淋巴瘤中仍需谨慎。倾向于在FL中采用靶向药物联合，而非传统化疗联合。例如CAR-T细胞疗法和双抗可以与来那度胺、BTK抑制剂等联合，通过改善T细胞功能来获得协同效应。强调在FL治疗中要平衡疗效和毒性。
新药时代，临床中如何治疗转化型FL？此类患者的预后如何？
蒋明教授：转化型FL分为两种情况：一种是有明确FL病史后发生转化，另一种是初诊时即为转化。研究显示初诊时转化的患者预后较好，而治疗过程中发生转化的患者预后较差，这反映了对传统治疗的耐药性。对初诊即转化的患者，建议按侵袭性淋巴瘤进行治疗，部分患者可考虑ASCT。对治疗过程中转化且伴有双打击或TP53突变的患者，CAR-T细胞疗法和双抗可能是更好的选择。
林志娟教授：无论是初诊还是复发时的转化FL，都应按照大B细胞淋巴瘤进行治疗。对化疗敏感的患者，可考虑进行ASCT；对化疗不敏感的患者，以T细胞为主的细胞疗法是更好的选择。转化型FL患者的预后可能优于原发性大B细胞淋巴瘤，这可能与其生发中心来源有关。但如果合并双打击，预后会显著恶化。
赵培起教授：不能仅基于症状或病理评估患者，需要多维度了解患者情况，包括病理、实验室检查、影像学和治疗敏感程度等。强调多部位活检的重要性，因为淋巴瘤是一个异质性很强的疾病，不同部位的病理结果可能不同。曾遇到同一部位同时存在大B细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）的病例，还有FL合并边缘区淋巴瘤（MCL）的病例。只有对疾病有全面认识，才能实现精准治疗。
张会来教授：转化性FL患者需要分层治疗。POD24患者中转化比例较高，需要警惕MYC重排导致的双打击转化。对于一线治疗后长期缓解再转化且非POD24的患者，如无高危基因突变，预后可能不会太差。对于未经治疗就发生转化且无POD24、无双打击的患者，按常规大B细胞淋巴瘤治疗即可。强调所有转化患者都需要进行FISH和NGS检测，以识别高危因素，指导个体化治疗方案的选择。
哪些因素（如POD24、双/三打击等）会影响FL患者的预后？
林志娟教授：影响FL预后的因素涉及多个维度，包括患者本身的合并症、肿瘤特征和免疫环境等。不同治疗方案对预后的影响因素也不尽相同，目前尚无统一的预后评估模式。在使用双抗和CAR-T细胞疗法时还需要考虑T细胞功能等因素。建议从多个维度综合评估患者预后，而不是依赖单一指标。
蒋明教授：从肿瘤本身特征来看，POD24是重要预后指标，尤其是在规范充分治疗后仍出现早期进展的患者预后较差。基因异常如MYC异常和TP53突变的患者预后不佳。在临床指标方面，LDH和β2微球蛋白水平异常升高提示生物学行为较差。此外，患者的整体状况、是否出现感染等因素也会影响预后。
赵培起教授：虽然预后模型和预后因素很多，但不能因为20%预后不佳的患者而过度强化80%预后较好患者的治疗。应该更加精准地识别真正需要强化治疗的患者，而不是盲目对所有患者采用强化方案或提前治疗。强调在保证疗效的同时，要降低不良反应，提高患者的耐受性。
张会来教授：提出“功能性治愈”的概念，即通过高效低毒的治疗方案达到深度缓解，使患者长期无需抗肿瘤治疗。FLIPI评分仍然是常用的预后评估工具，但需要结合新的预后因素。重视肿瘤负荷这一预后指标，特别是无症状的大肿块患者可能预示更高的POD24风险。强调PET-CT、ctDNA和MRD在预后评估中的价值，以及免疫微环境在FL发生发展中的重要作用。建议通过遗传学检测、免疫分型和分子分型等多维度评估来指导个体化治疗。
总结与展望
张会来教授在总结发言中指出，本次学术研讨会深入探讨了FL诊疗的多个热点问题，对于推进临床实践具有重要指导意义。展望未来，随着精准医疗技术的不断发展和新型治疗手段的涌现，FL的诊疗模式将更加个体化、精准化。期待在ASH等国际会议上听到更多中国的声音，更期待通过继续加强科研与临床的紧密结合，进一步提升FL的诊疗水平，造福更多患者。
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科
主要从事淋巴瘤的内科诊治及基础、临床研究。主持国家自然科学基金一项，参与多项国家及省部级课题，发表SCI文章二十余篇。作为编委及执笔专家参与制定CSCO及CACA淋巴瘤诊疗指南。
中国医促会肿瘤内科学分会第二届委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤青委会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
天津市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
华西上锦医院肿瘤二病房主任
中国人体健康科技促进会淋巴瘤专委会副主任委员
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会第一届中枢神经系统淋巴瘤工作组委员
中国生育力保存联盟第一届委员会委员
四川省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
四川省肿瘤学会肿瘤患者心理及健康管理专委会主任委员
四川省优生托育协会生育力分会副主任委员
四川省医促会肿瘤分子靶向专委会副主任委员
四川省女医师协会血液淋巴专委会常委
主攻方向为恶性淋巴瘤的个体化治疗
承担一项国家自然科学基金面上项目，一项国家自然科学基金青年基金、一项省科技厅重大项目，发表三十余篇SCI论文
北京大学临床医学八年制毕业
美国克利夫兰医学中心访问学者
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员
福建省医师协会血液内科医师分会青年委员会副会长
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
主持国家自然基金项目1项，福建省自然基金项目1项
第一作者在Blood等SCI杂志上发表10余篇文章
关注How We Treat专栏，查看详细报道
往期链接：
第一期：「How we treat·天肿经验」第一期丨精彩回眸：张会来教授携三位专家联袂解析最贴合临床实际的FL预后分层问题
第二期：「How we treat·天肿经验」第二期丨精彩回眸：张会来教授领衔专家团，精析FL治疗的指征与目标
第三期：「How we treat·天肿经验」第三期丨精彩回眸：张会来教授领衔专家团，深度剖析FL一线治疗方案的决策谜题
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