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【2024 ASH学术速递】易树华/邱录贵教授团队：探索泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松治疗新诊断的症状性WM的II期研究

2024年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年12月7日-10日，第66届美国血液学年会（ASH）在美国圣迭戈召开。在这个血液学界最高规格的会议上，许多前沿临床研究最新结果进行了公布。来自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华/邱录贵教授团队开展的前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期临床试验探索了泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松治疗初治症状性华氏巨球蛋白血症（WM）的疗效。该研究的初期结果入选本次大会的壁报。【肿瘤资讯】将结合会议发表对研究进行解读，并特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授点评此次研究成果，以供读者参考。

背景

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/ WM)是一种罕见的淋巴瘤，没有最佳的治疗方法^【2】。BTK抑制剂已经显示出有希望的结果，但实际缓解深度依然具有挑战性^【3-8】。本研究是一项由研究者发起的单臂、II期临床试验(NCT04463953)，目的是在新诊断且有症状的WM中国患者中评估泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松(ZID)治疗的疗效和安全性。

研究设计

治疗方案和用药剂量如下图

研究主要终点

接受6个周期ZID方案治疗后的深度缓解率（≥VGPR率）

关键次要终点

安全性、客观缓解率(ORR)、主要缓解率（MRR），CR，VGPR，PR和微小缓解（MR）。

研究者采用流式细胞术（FCM）对入组患者的淋巴细胞亚群进行多参数分析，以识别ZID方案治疗前后免疫微环境的变化。

结果

入组患者基线数据：

研究结果：

所有24例WM患者完成了诱导期治疗，ZID方案的中位持续治疗时间为16.0个月（范围：6.0-24.0）。治疗后，1例患者（4.2%）达到CR，10例患者（41.6%）达到VGPR，12例患者（50%）达到PR，1例患者达到MR（4.2%）。研究的MRR为95.8% (95%Cl：87.2-104.5)，深度缓解率（VGPR或CR）为45.8%（95%CI：24.3-67.3）。中位缓解时间（TTR）为2个月（范围：1-5），中位至最佳缓解时间为5个月（范围：1-15），中位至VGPR时间为6个月（范围：2-14）。在CXCR4突变的患者中，中位TTR和最佳缓解分别为2个月（范围：1-2）和4个月（范围：1-6），与无该突变的患者相似。

肿瘤负荷与微小残留病：

治疗前后，WM患者的中位血清IgM水平，SPD，流式细胞仪检测和骨髓活检BM的中位肿瘤细胞百分比以及浆细胞异常中位数等均有不同程度下降，而中位血红蛋白有显著恢复。

免疫微环境与淋巴细胞亚群的关系:

生存：

中位随访30.9个月（范围：15.0-40.5），入组患者的中位PFS为40.0个月（95% Cl：35.5-44.5），仅1例患者获得深度缓解。2例患者在随访时死亡（1例在30.5个月时因COVID-19感染，另1例在20个月时因肺部感染）。研究的中位OS尚未达到。CXCR4突变与野生型患者的PFS和OS无显著差异。

安全性：

治疗期间发生的不良事件如下：

总结

本研究表明，对于计划接受限时BTKi治疗的WM患者，ZID方案可能是一个良好的选择，深度反应率高，安全性好。

专家点评

邱录贵

主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会（CACA）第九届理事会常务理事、血液肿瘤专业委员会名誉主委、血液肿瘤整合康复专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会主任委员、淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会第一届委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近600篇，其中SCI论文180余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项

获天津市科技进步奖一等奖2项，教育部及天津市科技进步奖二等奖3项

易树华

医学博士、主任医师、博士研究生导师

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心病区主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心
惰性淋巴瘤研究中心

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会首届常务委员兼秘书长
中国华氏巨球蛋白血症工作组组长
中国套细胞淋巴瘤工作组组长
中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国实验血液学会血液免疫学组委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员
天津市血液与再生医学会理事
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
执笔撰写多个淋巴瘤诊治指南与专家共识
国际华氏巨球蛋白血症专家共识起草专家
《中国肿瘤临床》、《白血病・淋巴瘤》、《Blood and Genomics》杂志编委

华氏巨球蛋白血症（WM），是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤，其特征是骨髓中单克隆B淋巴细胞浸润，并伴有单克隆IgM的产生。WM临床表现上兼具淋巴瘤和骨髓瘤的特征。BTKi在治疗WM方面显示出很高的疗效，然而，BTKi单药治疗的深度缓解率较低。BTKi与伊沙佐米联合使用已被证明可以增强肿瘤杀伤效果。在利妥昔单抗初始WM患者（pts）中，CR/VGPR的实现与PFS的显著延长相关。

基于WM生物学特点，本中心开启这项研究，期望ZID方案发挥出协同作用，让患者实现更好的生存获益。同时ZID是有限周期用药、纯口服的方案，可以一定程度上减轻WM患者经济负担。在24例初治WM患者中，最佳缓解MRR达95.8%，≥VGPR高达45.8%。就这一初步结果而言，ZID方案一线治疗WM已经展现了很好的疗效，同时方案具有非常好的安全性，作为有限周期治疗方案，为WM的临床治疗提供了重要的参考依据。

参考文献

1. 2024 ASH poster 1648
2. Treon S, Tedeschi A, San-Miguel J. Report of consensus Panel 4 from the 11th International Workshop on Waldenstrom’s macroglobulinemia on diagnostic and response criteria. Semin Hematol. 2023;60(2):97–106.
3. Treon S, Sarosiek S, Castillo J. How we use Genomics and BTK-Inhibitors in the Treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood. 2024.
4. Treon SP, Meid K, Gustine J, et al. Long-Term Follow-Up of Ibrutinib Monotherapy in Symptomatic, Previously Treated Patients With Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2021;39(6):565–575.
5. Treon SP, Tripsas CK, Meid K, et al. Ibrutinib in previously treated Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015;372(15):1430–1440.
6. Castillo JJ, Meid K, Gustine JN, et al. Long-term follow-up of ibrutinib monotherapy in treatment-naive patients with Waldenstrom macroglobulinemia. Leukemia. 2022;36(2):532–539.
7. Dimopoulos MA, Opat S, D’Sa S, et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study. J Clin Oncol. 2023;41(33):5099–5106.
8. Dasmahapatra G, Patel H, Dent P, et al. The BTK Inhibitor PCI-32765 Synergistically Increases Proteasome Inhibitor Activity in DLBCL and MCL Cells Sensitive or Resistant to Bortezomib. Br J Haematol. 2013;161(1):43–56.

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