HR+乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型，内分泌治疗是该类患者的有效选择。而对于内分泌治疗后进展的患者，临床中正在积极探索有效的后线治疗方案。其中，作为PI3K/AKT/mTOR信号通路中关键节点mTOR的抑制剂，依维莫司已经在临床研究中显示了在后线治疗中的疗效。不久前，一项发表于Ther Adv Med Oncol的回顾性研究尝试构建了预测依维莫司疗效的模型并进行了验证[1]。
研究背景
依维莫司是一种在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中获得广泛应用的mTOR抑制剂。对于内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，仍然可以从依维莫司治疗中得到获益。依维莫司的作用机制是通过PI3K/AKT/mTOR信号通路与ER通路之间的作用发挥抗肿瘤作用，逆转肿瘤对内分泌治疗的耐药。此外，也有证据指出，依维莫司可以通过破坏CDK4蛋白的合成，恢复肿瘤对CDK4/6抑制剂的敏感性，这为依维莫司作为CDK4/6抑制剂经治患者的后线治疗方案提供了理论依据。
不过，由于其可及性与潜在的毒性问题，依维莫司在中国临床实践中的应用较为有限，临床亟需一种可预测依维莫司疗效的高效生物标志物，以帮助患者避免不必要的经济支出和毒性。此前，已经有研究进行了基因层面的探索性分析，然而并未识别出可用的生物标志物。本研究中，研究者希望利用真实世界数据和多中心信息，探索依维莫司生存获益与临床病理特征的关联，并开发一个用于预测HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用依维莫司疗效的预测模型。
研究方法
研究者对中国三个癌症中心的患者人口统计学和临床病理数据进行分析，包括Ki-67指数、年龄、辅助治疗、首次复发时转移器官数量、治疗线数以及对依维莫司的反应等特征。
在训练队列中，患者纳入标准包括：非男性患者；ER/PgR阳性；依维莫司治疗前发生恶性转移；至少接受6周依维莫司治疗；有手术记录以及Ki-67指数、首次复发、用药持续时间和药物反应数据。
验证队列旨在验证预测模型的有效性。研究者将从训练队列中随机选择一线（1L）、二线（2L）和三线（3L）各40例患者构建内部验证队列（即队列A），并另外收集了51例患者作为外部验证队列（即队列B）。
研究结果
训练队列
自2014年1月至2022年11月，从三家癌症中心筛选2518例接受依维莫司治疗的肿瘤患者，其中发生转移的患者652例。考虑到Ki-67指数在乳腺癌领域的重要意义，研究排除了197例Ki-67指数数据缺失的患者，21例患者因原发灶或转移灶PgR和ER均为阴性排除在外，最终纳入HR+晚期乳腺癌患者434例。根据依维莫司关键性临床研究排除标准排除3例脑转移患者。另外，排除2例卵巢转移患者、17例接受姑息手术治疗患者以及1例手术时间未知患者；此外，为减少不定期用药对依维莫司的影响，还排除52例依维莫司治疗不耐受、依从性较差、停药的患者。最终，338例符合条件的患者纳入训练队列。
训练队列中患者的基线特征
训练队列中的患者总体中位年龄为51岁，89.6%的患者年龄＜65岁。21.3%的患者Ki-67＞40%（这是既往研究中确定的从依维莫司PFS获益的最佳临界值）。大多数患者在首次复发时发生一个或两个部位的复发（91.4%）。骨是最常见的远处转移部位，骨转移患者占比为45%。在依维莫司治疗前，96.3%的患者接受了辅助内分泌治疗，94.1%的患者接受了化疗。中位无病生存期（DFS）为43.6个月，34.0%的患者DFS超过5年。在1L、2L和3L接受依维莫司治疗的患者占比分别为29.3%、13.9%和56.8%。
与依维莫司疗效相关的临床病理特征
中位随访72.2个月，331例患者达到了PFS终点。总计14项临床病理因素被纳入相关分析以评估依维莫司的疗效。
其中，年龄、Ki-67指数、依维莫司治疗线数、首次复发时肝转移和辅助化疗，这5项关键指标与依维莫司PFS显著相关，其中依维莫司的治疗线数相关性最为显著。而Ki-67指数超过40%，或在1L后才接受依维莫司治疗的患者依维莫司治疗疗效较差。未发现较长DFS（＞5年）与PFS或依维莫司药物反应相关性。
依维莫司在不同治疗线数中的临床疗效
研究中没有患者因依维莫司治疗达到完全缓解（CR）。总体客观缓解率（ORR）为25.1%，总体临床获益率（CBR）为54.4%。在1L治疗中，26.3%的患者对依维莫司有良好反应，74.7%的患者从依维莫司中获得临床获益。2L和3L治疗的ORR分别为36.2%和21.9%，CBR分别为63.8%和41.7%。总人群中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（范围4.9–6.3个月）。1L、2L和3L依维莫司治疗的中位PFS分别估计为13.5个月、6.1个月和4.1个月。观察到接受依维莫司治疗的患者的PFS从1L-2L-3L逐渐恶化（p < 0.0001，HR = 0.70，95% CI = 0.61–0.82）。进一步的亚组分析显示，1L依维莫司治疗使PFS显著改善至13.5个月，是非1L治疗的4.3个月的3倍以上（p < 0.0001，HR = 0.42，95% CI = 0.33–0.54）。
依维莫司疗效预测模型
研究者应用单变量和多变量Cox方法分析了训练队列中18个分类变量与依维莫司PFS的关联。变量包括年龄（65岁）、Ki-67指数（40%）、DFS（5年）、HER2状态（HER2零表达、HER2低表达和HER2过表达）、HR状态（ER+/PgR−、ER+/PgR+和ER−/PgR+）、依维莫司治疗线数（1L、2L和3L）、首次复发时转移部位（淋巴结、肝脏、肺、骨骼、乳腺、软组织、仅骨骼或仅内脏转移）、首次复发时转移部位数量（⩾3）和辅助治疗（内分泌治疗、放疗和化疗）。
单变量Cox分析显示，1L后依维莫司治疗、Ki-67指数>40、辅助化疗、首次复发时肝转移和首次复发时转移部位数量⩾3与较短的PFS显著相关（p < 0.05）。进一步进行多变量Cox分析发现，1L后治疗、Ki-67指数>40、首次复发时转移部位数量⩾3和接受辅助化疗是PFS的独立危险因素；首次复发时肝转移与PFS无显著关联（p = 0.65）。基于此，研究者使用这四个预后因素构建了依维莫司疗效模型。根据风险评分的中位数，将训练队列中的患者分为低危组和高危组。低危组患者的中位PFS为12.6个月，显著长于高危组患者的2.7个月（p = 2.4e−64，HR = 9.41，95% CI = 7.05–12.56）。研究者使用ROC分析测试模型的特异性和敏感性。6个月、1年和3年PFS的AUC分别为0.96、0.95和0.94，表明其在预测HR+/HER2-晚期乳腺癌患者依维莫司的短期和长期生存方面具有优越的功效。
依维莫司疗效预测模型的验证
为了平衡治疗线对依维莫司临床获益的影响，研究者从训练队列中各治疗线（1L、2L和3L）随机选择40例患者建立内部验证队列（即队列A）。队列A中，低危组患者的中位PFS为18.4个月，显著优于高危组患者的3.1个月（p = 3.6e−11，HR = 3.78，95% CI = 2.49–5.74）。
为了进一步证明模型的预测优势，研究者另外收集了51例具有模型中4个参数完整信息的患者，作为外部验证队列（即队列B）。队列B的低危组有25例患者，高危组有26例患者，低危组患者的中位PFS为12.1个月，优于高危组患者的2.3个月（p = 2.9e−10，HR = 11.53，95% CI = 4.68–28.37）。6个月PFS的AUC为0.94，显示出模型预测短期生存具有较高特异性和敏感性。因队列B中PFS超过1年的患者太少，无法进行ROC分析。
研究讨论
这是首个基于真实世界中患者临床病理特征构建模型以预测HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受依维莫司治疗获益的研究。既往BOLERO-2等研究已经证实了依维莫司在HR+晚期乳腺癌患者中的安全性和有效性，在该研究中，患者的CBR与BOLERO-2相似（54.4% vs. 51.3%），ORR高于BOLERO-2研究（25.1% vs. 12.6%），中位PFS短于BOLERO-2研究（5.6个月 vs. 7.8个月）。而依维莫司的1L治疗中位PFS为13.5个月，与STEPAUT研究中的14个月一致，与BRAWO研究中的10.1个月和EVEREXES研究中的9.3个月相当，提示该研究结果总体与既往报道的研究数据一致。
该研究中，所有接受1L、2L或3L治疗的依维莫司患者均获得了临床获益并对依维莫司表现出良好的反应。即使是作为3L或3L后治疗的患者，CBR也达到了41.7%，6个月PFS率达到了35.9%。从1L到2L到3L，中位PFS逐渐减少，1L为13.5个月，2L为6.1个月，3L或3L后为4.1个月。这与既往一项单臂研究结果一致——接受1L、2L和3L依维莫司治疗的HR+晚期乳腺癌患者的PFS分别为14个月、10.9个月和9.5个月。不过也有研究表示，对比1L依维莫司治疗患者，2L或2L+治疗的HR+患者的PFS获益仍可保持。因此，关于依维莫司在不同治疗线中的PFS获益差异，仍值得继续探索。
恶性肿瘤的转移状态是临床分期、监测和疗效评估的关键要素。对于已发生转移的HR+/HER2-患者，其生活质量与延长生存同样重要。在BOLERO-2研究中，基于依维莫司的治疗，在毒性可耐受的前提下，为绝经后HR+/HER2-患者延长了PFS，无论是否存在内脏或骨转移。其他研究则显示，有内脏转移的患者，其PFS在数值上优于无内脏转移的患者，但无显著性。既往研究提示，依维莫司的PFS获益与基线时的转移存在一定关联。该研究则换了一个观察角度，更为关注首次复发时的转移部位，发现首次复发时发生肝转移的患者，在单变量Cox分析中对依维莫司的获益较差，表明首次复发时的肝转移可能对依维莫司的疗效产生影响。这与此前关注中国HR+/HER2-人群的研究结果保持一致，提示肝转移是依维莫司治疗中生存更差的独立风险因素。然而，随后的多变量分析则未得到一致的关联。从统计学的角度来看，这种现象是可以接受的。多变量分析中包含的变量通常作为潜在的混杂因素，可以影响单变量Cox分析的原始结果。考虑到PFS与构建依维莫司疗效预测模型的变量之间的联系，肝转移在PFS中的作用可能被其他变量所掩盖。
Ki-67指数作为标记肿瘤细胞增殖活性最常用的指标，在HR+/HER2-乳腺癌的分类、新辅助治疗、辅助治疗、挽救治疗的治疗决策以及预后评估中起着至关重要的作用。而针对于依维莫司的临床疗效，一项小规模研究表明，以Ki-67 35%作为阈值进行分层，可以预测HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能否从依维莫司+依西美坦中获得生存获益。此次研究结果也与先前研究类似，Ki-67指数超过40%的患者，在晚期环境中接受依维莫司治疗的PFS较短，且药物反应较差。临床中仍需要更多研究以探索Ki-67指数和依维莫司疗效的联系。
本次研究成功使用1L后治疗、Ki-67指数超过40%、首次复发时超过两个转移部位和接受辅助化疗四项参数开发了了依维莫司生存结果的预测模型，并在内部验证队列和外部验证队列中证实了其特异性和敏感性。研究局限性则在于其回顾性性质，以及考虑到大量患者信息缺失，未能将TNM分期等关键因素纳入分析。另外，研究并未排除HR+/HER2过表达患者，这也可能对结果产生影响。未来该模型有待更进一步的验证。
研究结论
该研究基于1L后依维莫司治疗、Ki-67指数＞40%、首次复发时转移部位＞2和辅助化疗四项指标建立一个有效预测模型，可预测HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受依维莫司治疗的疗效。该模型将有助于对患者进行分层，有效管理依维莫司的使用。
[1] Tan Y, Peng Z, Jiang H, Ma F, Wang J, Zhang P, Li Q, Tian X, Han Y, Ji D, Xu B, Zhao W, Fan Y. Everolimus treatment in patients with hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer and a predictive model for its efficacy: a multicenter real-world study. Ther Adv Med Oncol. 2024 Nov 16;16:17588359241292256.
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过期日期：2025-12-09
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