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新辅助化疗与内分泌治疗对激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的治疗反应及分子变化的预测因素：NEOENDO转化研究解析

12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型，其中激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌占据重要地位。针对这一亚型的治疗通常包括新辅助化疗（NACT）和新辅助内分泌治疗。虽然这些治疗方法在临床上取得了不同程度的成功，但针对不同患者群体的个体化治疗策略仍有待进一步研究。近日，一项研究深入探讨了HR+/HER2-乳腺癌新辅助化疗和新辅助内分泌治疗的治疗反应及其分子变化^[1]。这项研究由西班牙巴塞罗那医院的研究团队开展，并发表于ESMO Open。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

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研究背景

激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型之一，通常通过内分泌治疗和化疗联合应用来提高治疗效果。新辅助治疗不仅有助于肿瘤的缩小，还能够评估治疗对肿瘤的影响，从而为后续治疗提供参考。然而，现有的临床标志物不足以准确预测患者对这两种治疗方法的反应。因此，寻找新的分子标志物，并通过转化研究揭示治疗引起的分子变化，对于个体化治疗至关重要。

研究方法

本研究纳入了186名接受新辅助化疗或内分泌治疗的激素受体阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者。研究团队首先评估了这些患者的临床病理特征，并结合PAM50基因表达谱、内在亚型（IS）及复发风险评分（ROR-P）与治疗反应之间的关联。此外，还对两种治疗方法引起的分子变化进行了比较，并分析了这些变化与无事件生存期（EFS）的关系。研究中使用了倾向性评分匹配（PSM）分析，以排除潜在的混杂因素。此外，细胞系实验进一步验证了分子变化的结果。

研究结果

术后及生存结局

患者在新辅助治疗后接受了系统性及局部治疗。接受NACT的患者pCR和RCB-0/I的比例显著高于NET组，分别为18.6%和38.2%，而NET组仅分别为3.4%和13.5%（P = 0.001和P < 0.001）。在进行PSM后，NACT组患者的RCB-0/I比例仍显著高于NET组（P = 0.036）。多变量逻辑回归分析进一步确认了NACT与RCB-0/I之间的独立且显著关联 [, aOR）6.6, 95% CI 1.1-39.8, P = 0.039]。
乳腺保留手术率在NACT组和NET组之间无显著差异（54.6% vs. 42.7%，P = 0.104）（图1B）。NACT组患者接受腋窝淋巴结清扫（ALND）的比例高于NET组（51.5% vs. 30.3%，P = 0.005）。但在PSM后，两组患者的ALND比例趋于一致。

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图1.基线基因表达差异（GEDs）、主要手术和长期结局以及治疗引起的PAM50内在亚型和ROR-P变化根据NET和NACT分组分析

(A) Venn图显示两种治疗队列基线差异表达基因（外侧）和相似表达基因（中间）、PAM50 IS质心相关性和基因签名的比较，以及伴随火山图展示两种治疗队列之间的GEDs。(B) 根据新辅助治疗策略进行的保乳手术和非保乳手术比例及病理学反应类型分布。(C) 根据新辅助治疗策略绘制的EFS和OS的Kaplan-Meier曲线。(D) PAM50内在亚型及变化情况。

在中位随访64.0个月（95% CI 62.4-66.7个月）后，中位EFS和总体生存期（OS）均未达到。5年EFS为90.4%（95% CI 86.2%-94.9%），5年OS为95.0%（95% CI 91.8%-98.2%）。根据新辅助治疗策略，EFS和OS未表现出显著差异（P = 0.326）。尽管根据pCR或RCB状态（P > 0.05）无显著差异，但所有EFS和OS事件均发生在未达到pCR的患者中，其中RCB-I组仅发生两例事件。

治疗引起的病理学和分子特征变化

新辅助治疗显著降低了PgR和Ki67水平，而对sTIL水平的影响不显著（表1）。尽管如此，与NET相比，NACT导致更大的Ki67下降（Ki67平均下降差异：7.3，95% CI 2.5-12.0，P = 0.003）。在PSM分析中，结果保持一致，尽管NACT组PgR下降未达到统计学意义。

表1. 治疗引起的主要病理学变化图片3.png

分子层面，两种策略均显著降低了增殖相关基因、乳腺样基因及HER2相关基因的表达，并促进了肿瘤亚型向乳腺A型和正常样型的转变。同时，NACT和NET均上调了基底样相关基因及部分免疫基因，但并未显著改变sTIL水平。

进一步分析显示，NACT和NET治疗后，基线具备高增殖相关基因表达的肿瘤更难以达到分子反应，但高增殖相关基因表达可能有助于NACT的病理学反应。此外，与NET相比，NACT在减少Ki67和ROR-P评分方面的效果更为显著。

研究讨论

该研究探讨了NACT和NET在HoR+/HER2-乳腺癌患者中的病理学和分子变化，进一步揭示了不同治疗策略的适用性和潜在机制。首先，尽管NACT组患者基线特征表现为更晚期、更具侵袭性的肿瘤（如更高的cN+比例、G3肿瘤和Ki67水平），其治疗后RCB-0/I比例显著高于NET组，说明NACT在肿瘤降阶方面的优势。这种效果与既往研究结果一致^[2,3]。此外，基线分子特征在预测治疗反应中表现出显著作用。例如，PAM50非乳腺样亚型与NACT的pCR显著相关，而MMP11高表达是NET组患者的独立负性预测因子。MMP11可能通过基质重塑、组织炎症及肿瘤转移机制影响治疗效果，但其具体作用机制需进一步研究。

研究结果还表明，根据肿瘤分子特征选择治疗策略具有潜在价值。例如，对于高增殖性或非乳腺样肿瘤，NACT可能更为适合；而对于非常乳腺样且低增殖的肿瘤，NET可能是优选方案。此外，两种治疗策略均在治疗后显著上调了部分免疫相关基因（如PD-1、PD-L1），提示可能与免疫检查点抑制剂联用有潜在价值。这一发现不仅为新辅助治疗策略提供了新的研究方向，也可能进一步优化HoR+/HER2-乳腺癌的治疗方案。

尽管如此，研究存在一定局限性，如回顾性设计及基线特征的不均衡。然而，研究通过倾向性得分匹配验证了主要发现的稳定性，增强了其临床和生物学一致性。这些结果支持未来发展以增殖抑制及分子降阶为核心的新型新辅助治疗策略，同时为相关临床试验提供了新的思路。

研究结论

这项研究强调了分子标志物在乳腺癌治疗中的潜力，尤其是在新辅助治疗策略选择方面，进一步支持了通过精准分子特征来优化患者的治疗方案，进而提高治疗效果和预后。

参考文献

1. Schettini F, Brasó-Maristany F, Pascual T, et al. Identifying predictors of treatment response and molecular changes induced by neoadjuvant chemotherapy and endocrine therapy in hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer: the NEOENDO translational study. ESMO Open. 2024;doi:10.1016/j.esmoop.2024.103989.
2. Yau C, Osdoit M, van der Noordaa M, et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients. Lancet Oncol.2022;23:149-160. doi:10.1016/S1470-2045(21)00527-8.
3. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet.2014;384:164-172. doi:10.1016/S0140-6736(13)62422-8.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-149553

过期日期：2025-12-09

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-江江

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