乳腺癌的异质性使得临床治疗方案因患者的分子特征而有所不同。特别是在激素受体阳性（HR+）和HER2阴性（HER2-）乳腺癌中，存在不同的风险亚群，MammaPrint预后评估系统将其分为低风险（MP-L）和高风险（MP-H1与MP-H2）两大类，二者临床特征和基因表达特征具有差异。近日，Clin Cancer Res发表一项研究，显示HR+/MP-H2肿瘤具有和三阴性乳腺癌（TNBC）高度相似的转录特征和临床结局[1]，为乳腺癌分型进一步细化和不同亚型疾病治疗策略提供依据。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
研究背景
腔面型（常为HR+）和基底样型（常为HR-）乳腺癌具有大量差异基因表达。基底样癌的特征是高增殖，常见免疫浸润，预后不佳，但是对化疗敏感，接受新辅助化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后，病理完全缓解（pCR）率可达到60%~65%[2,3]。临床中，使用MammaPrint（MP分析）等基因表达为基础的分析，可将HR+/HER2-肿瘤进一步分为基因低风险和高风险组。基因高风险HR+/HER2-肿瘤可从辅助/新辅助化疗中获益。基因低风险和高风险组基本上对应腔面A型和B型分子亚型。腔面A型/基因低风险肿瘤特征是低增殖，具有ER相关基因高表达，辅助内分泌治疗预后良好。腔面B型/基因高风险肿瘤具有更高增殖和免疫相关基因表达和较低的ER调节基因表达[4]。
MP高风险组进一步分为MP-H1（MP评分0~-0.56）和MP-H2（评分-0.57~-1.0）亚组。和MP-H1及MP低风险HR+/HER2-肿瘤相比，MP-H2组的特征是具有更高增殖和DNA修复相关基因表达，更高免疫相关基因表达和更低的ER调节基因表达。当前研究中，使用入组I-SPY2研究患者的治疗前肿瘤标本检测基因表达数据，对比HR+/MP-H2，HR+/MP-H1，TN/MP-H1和TN/MP-H2肿瘤的转录特征和生物学相似性。
研究方法
PY2研究（NCT01042379）是一项多中心随机Ⅱ新辅助平台研究，入组高风险Ⅱ或Ⅲ期乳腺癌患者。研究用于发现新的治疗策略，主要终点是pCR。根据分子分型和MP评分将患者分类，进行各亚组患者的基因表达分析，主元分析，差异基因表达分析，基因集富集分析，并回顾患者临床数据，对比各亚组患者基因表达特征和临床结局。
研究结果
HR+/MP-H2和TNBC具有高度转录相似性
742例HER2-肿瘤的治疗前标本纳入分析，包括274例HR+/MP-H1，105例HR+/MP-H2，305例TN/MP-H2和58例TN/MP-H1肿瘤。和HR+/MP-H1肿瘤相比，HR+/MP-H2肿瘤具有更低的ER百分比阳性（免疫组化ER＜10%，45% vs 4%），更高PR低表达（63% vs 28%）和高级别比例（55% vs 31%）。主元分析显示HR+/MP-H2肿瘤和TN/MP-H2肿瘤聚类，提示具有相似转录组特征（图1a-c）。和其他亚组相比，TN/MP-H1肿瘤和TN/MP-H2肿瘤具有更大的转录组相似性。配对欧氏距离测量提示HR+/MP-H2和TN/MP-H2肿瘤较HR+/MP-H2和HR+/MP-H1或HR+/MP-H1和TN/MP-H2肿瘤具有显著更低的平均距离（P＜0.001）（图1d）。
HR+/MP-H2和TN/MP-H2肿瘤具有125个显著差异表达基因（图2a），HR+/MP-H2和TN/MP-H1肿瘤具有354个差异表达基因（图2b）。而HR+/MP-H2和HR+/MP-H1肿瘤具有1465个差异表达基因（图2c），TN/MP-H2和TN/MP-H1肿瘤具有559个差异表达基因（图2d）。大多数HR+/MP-H1和HR+/MP-H2肿瘤中不同的基因也在HR+/MP-H1和TN/MP-H2肿瘤中差异表达，证实不论HR状态，MP-H2肿瘤具有转录组相似性（图2e）。这些结果提示HR+/MP-H2肿瘤的转录组特征和TNBC更为相似。
HR+/MP-H1和-H2肿瘤的生物通路差异
使用GO基因集的基因富集分析显示62个基因集在HR+/MP-H2肿瘤中较HR+/MP-H1肿瘤中显著富集，其中36个涉及DNA复制和细胞周期调节，其他涉及RNA加工和细胞代谢。使用KEGG通路分析显示仅2个显著差异表达通路，包括细胞周期和赖氨酸降解，均在HR+/MP-H2肿瘤中过表达。而HR+/MP-H2和TN/MP-H2肿瘤未发现显著差异富集基因集。结果提示TNBC和HR+/MP-H2肿瘤具有相似的高增殖和代谢活性。
I-SPY2研究评估了32个生物标志物的预测价值，其中13个生物标志物在HR+/MP-H1和-H2或TN/MP-H2肿瘤中显著差异表达（表1）。和HR+/HER2-/MP-H1肿瘤相比，STAT1，T细胞和B细胞评分，整合细胞因子评分5（ICS5），B细胞，树突细胞，趋化因子12特征，VCpred_TN（DNA修复损伤/免疫），增殖评分和ERBB2在两个MP-H2组均更高，符合更高的免疫浸润和增殖活性。
表1. 生物标志物平均表达水平
HR+/MP-H1肿瘤具有最高水平的ER相关和肥大细胞生物标志物。ESR mRNA表达在HR+/MP-H1中最高，其次是HR+/MP-H2，而在TN/MP-H2肿瘤中最低，具有统计性显著性差异（P＜0.0001）（图3a）。HR+/MP-H2和TN/MP-H2肿瘤基因特征包括ESR1正相关基因，内分泌指数（EI），内分泌治疗敏感性（SET）指数较低，无显著性差异。2组都较HR+/MP-H1肿瘤具有显著更低的内分泌治疗敏感性特征表达水平（P＜0.0001）（图3b-e）。数据提示HR+/MP-H2肿瘤的低内分泌敏感性。
I-SPY2研究中各组临床结局
TN/MP-H2，HR+/MP-H2，TN/MP-H1，HR+/MP-H1肿瘤的pCR率分别是41%，30.5%，26%和11%。TN/MP-H2和HR+/MP-H1肿瘤间（P＜0.0001）、HR+/MP-H2和HR+/MP-H1肿瘤间（P=0.038）差异具有统计学显著性，但是TN/MP-H2和HR+/MP-H2肿瘤间（P=0.0628）、HR+/MP-H2和TN/MP-H1肿瘤间（P=0.059）无显著性差异（图4a）。
中位随访4.7年，HR+/MP-H2和TN/MP-H2肿瘤的3年无事件生存（EFS）率分别是74%和78%。HR+/MP-H1肿瘤的3年EFS率显著更高，为87%（图4b）。达到pCR的患者具有更佳的EFS结局，新辅助治疗后具有残留疾病的HR+/MP-H2或TN/MP-H2肿瘤患者预后均不良（图4c）。结果提示不论HR状态，MP-H2肿瘤的临床行为具有相似性。
研究讨论
研究显示部分HR+/HER2-乳腺癌具有和TNBC类似的转录特征。HR+/MP-H2肿瘤和TN/MP-H2肿瘤具有最大相似性，HR+/MP-H1和TN/MP-H2肿瘤的转录差异也显著小于TN/MP-H2和TN/MP-H2癌症。
HR+/MP-H2肿瘤具有较低的ESR1表达，ER阳性比例和ER调节基因表达，因而内分泌敏感性不佳。HR+/MP-H2肿瘤的内分泌敏感（SET）指数也很低，类似于TNBC，提示这些ER阳性肿瘤中大多数为非功能性ER信号。
研究发现HR+/MP-H2肿瘤具有细胞周期调节，DNA修复，染色体分离和染色质重塑相关基因高表达，类似于TN/MP-H2肿瘤。这些结果和高增殖表型相符，具有更高复发风险和更大化疗敏感性。其他TN和HR+/MP-H2癌症相似的特征包括高免疫相关基因表达，高免疫细胞浸润和免疫相关基因表达，与更高的pCR率相关[5]。TN/MP-H2（41%）和HR+/MP-H2（30.5%）肿瘤具有最高总pCR率，其次是TN/MP-H1（26%），最低的是HR+/MP-H1（11%）。高水平的免疫基因表达和更高的免疫治疗敏感性相关[2,3]。I-SPY2免疫组的汇总分析显示HR+/MP-H2肿瘤中ICI加入标准新辅助化疗后pCR率显著改善，而HR+/MP-H1肿瘤中则无改善[6]。该研究人群的EFS分析进一步支持不论HR状态，MP-H2肿瘤的临床结局相似性。
总之，研究发现HR+/MP-H2和TN/MP-H2乳腺癌具有转录组和临床相似性。这些相似性提示可使TNBC获益的治疗方法如术前免疫和化疗也可使HR+/MP-H2肿瘤获益，目前正在随机Ⅲ期SWOG S2206研究（NCT06058377）中验证。
研究结论
HR+/MP-H2癌症的转录组和临床特征与TN/MP-H2类似，如具有高增殖，高免疫浸润和低雌激素受体相关转录活性，二者可能可获益于相同治疗策略。
[1] Rios-Hoyo A, et al. Hormone Receptor Positive HER2-negative/1 MammaPrint High-2 Breast Cancers Closely Resemble Triple Negative Breast Cancers. Clin Cancer Res. 2024 Nov 19.
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审批编号：CN-149535
过期日期：2025-12-09
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