内分泌耐药的HR+HER2-乳腺癌患者预后较差，而且一线内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的获益也有限。PIK3CA突变是内分泌治疗耐药的主要机制之一，约35%-40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[1]，不仅使得患者预后较差，也显著降低内分泌治疗的疗效。INAVO120研究显示，一线使用伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群治疗能显著延长患者的无进展生存期，为PIK3CA突变且对内分泌治疗耐药的HR+HER2-乳腺癌患者提供了新的治疗选择。在刚刚结束的2024 年第 47 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，一项基于真实世界数据的研究（摘要号：P4-07-27）针对INAVO120-like患者群体进行了深入分析，揭示了INAVO120-like患者群体的临床特征和治疗困境，而且强调了及早进行PIK3CA突变检测的必要性。基于此，【肿瘤资讯】特别邀请空军军医大学西京医院王廷教授进行专访，就精准诊疗时代，如何更好地识别和治疗INAVO120-like患者群体，优化治疗策略、改善患者预后分享专业见解。
专家介绍
空军军医大学西京医院 甲乳血管外科 主任
美国M.D.Anderson癌症中心 访问学者
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS） 委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会 常委
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会 委员
陕西省生物医学工程学会 理事
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺医师分会 副会长
中华实验外科杂志中华乳腺病杂志 编委
中国乳腺癌治疗现状
王廷教授：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年中国乳腺癌新发病例41.6万，死亡病例11.7万。新发乳腺癌患者中，3%-10%确诊时已有远处转移，30%早期乳腺癌患者也可发展为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的5年生存率显著降低，中位生存时间只有3年左右[2]。HR+HER2-乳腺癌约占晚期乳腺癌的60%-70%，内分泌治疗是其重要治疗选择之一。
目前早期和晚期HR+HER2-乳腺癌的治疗策略区别显著，早期乳腺癌的治疗目标是以提高治愈率为导向，采用基于风险分层的个体化诊疗方案，以手术为基础的多学科综合诊疗模式，具体治疗方案的制定需要考虑多种因素，如患者年龄、肿瘤大小、淋巴结转移情况、生物学因素等。而晚期乳腺癌由于不可治愈性，治疗目标转为延长生存时间和提高生活质量。
过去10年乳腺癌的内分泌治疗格局发生了巨大变化，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，较单药内分泌治疗显著改善无进展生存和总生存。对于既往内分泌治疗失败或是出现耐药的HR+HER2-晚期乳腺癌患者，治疗选择更是趋于多样化，包括PAM通路抑制剂联合内分泌治疗，CDK4/6抑制剂跨线使用，HDAC抑制剂等。尽管现有治疗一定程度上改善了HR+HER2-晚期乳腺癌患者预后，但仍然存在诸多未被满足的需求，特别是PIK3CA突变患者，标准内分泌治疗往往难以有效控制疾病进展，复发率较高。
治疗极具挑战性的PIK3CA突变晚期乳腺癌患者获益于伊那利塞联合治疗
王廷教授：INAVO120研究[1]在乳腺癌内分泌治疗发展进程中占有非常重要的地位，它是首个评估晚期一线治疗PI3K通路抑制剂联合现有标准治疗并取得阳性结果的国际多中心III期临床研究，其突破性成果为内分泌治疗耐药且携带PIK3CA突变的HR+HER2-晚期乳腺癌患者带来新的希望。INAVO120研究[1]显示，在哌柏西利和氟维司群基础上联合伊那利塞，患者的中位无进展生存从7.3个月延长至15个月，HR达到0.43，这个结果令人振奋。伊那利塞作为新一代高选择性的PI3Kα抑制剂和突变体降解剂，其双重作用机制不仅显著增强疗效，同时也具有更大的安全性窗口，未来极有可能成为内分泌治疗耐药且携带PIK3CA突变的HR+HER2-晚期乳腺癌的标准治疗选择。
INAVO120研究[1]中患者的整体特征显示其治疗极具挑战性。325名患者来自28个国家，均是辅助内分泌治疗期间或是治疗结束后12个月内复发的PIK3CA突变患者，此类患者在HR+HER2-晚期乳腺癌患者中占比35%-40%，中国此类患者占比可能更高[3,4]。真实世界研究表明，内分泌治疗耐药且携带PIK3CA突变的患者预后较差，原发耐药患者的中位无进展生存为6.47个月[5]，继发耐药患者的预后更是不容乐观。此外INAVO120研究[1]中超过80%患者存在内脏转移，其中51.7%为肝转移，表明患者的整体疾病负荷较重。
P4-07-27研究印证INAVO120研究对当下临床实践的指导意义
王廷教授：SABCS会议上报告的P4-07-27研究[5]是一项基于真实世界数据库的创新性研究，该研究的初衷是源于对内分泌治疗耐药这一临床难题的关注。既往研究显示内分泌治疗耐药患者即使一线采用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂标准治疗，临床获益仍然有限，特别是携带PIK3CA突变的患者，预后更不理想。随着INAVO120研究证实伊那利塞联合氟维司群和哌柏西利可以显著改善这类患者的无进展生存，有必要进一步了解真实世界中这类患者的特征和治疗现状，这对于指导未来的临床实践尤为重要。
P4-07-27研究[6]基于美国Flatiron Health网络电子健康记录，采用回顾性观察性研究设计，纳入2015年至2023年确诊的HR+HER2-转移性乳腺癌患者，且在确诊后90天内开始一线治疗。研究设置了两个队列，一个是包含所有复发性疾病、既往接受内分泌治疗及任何一线治疗的广泛队列；另一个是符合INAVO120研究入组标准的特定患者队列，包括接受氟维司群联合CDK4/6抑制剂或内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗的患者。
研究显示，广泛队列的7096例患者中，922例患者符合INAVO120研究标准，即INAVO120-like患者，这部分患者表现出明显不同的疾病特征和临床转归。
首先，患者对现有一线治疗反应和疾病进展模式令人担忧，INAVO120-like患者中疾病快速进展者（定义为一线治疗开始后6个月内进展）超过35%，远高于广泛队列的25%，突显了该特定类型患者在现有一线治疗模式下疾病快速恶化的趋势
（表1）；
表1 患者基线特征
其次，这部分患者内脏转移率显著升高，达到75.78%，对照组为48%（图1）；
第三，疾病进展至转移性乳腺癌的时间明显缩短，为3.9-4.8年，而对照组为5.7年；
第四，分子检测方面的发现也应予以重视，尽管INAVO120-like患者的PIK3CA突变检测覆盖率更高，但在一线治疗前的突变检测率反而略低，提示当前临床实践中分子诊断时机选择的潜在问题，影响了早期精准治疗的实施，同时值得注意的是两个队列的PIK3CA突变检出率相似，分别为39.41%和41%，表明PIK3CA突变在HR+HER2-转移性乳腺癌中具有普遍性（表2）；
表2 INAVO120-like队列（哌柏西利+氟维司群治疗）中PIK3CA突变检测指标
最后，也是最重要的是，INAVO120-like患者的多项关键预后指标均显示为不良结果，中位无进展生存显著缩短，为8.2-8.5个月，对照组为13个月，中位总生存为27-29.7个月，对照组为36.8个月，进入化疗的时间明显提前，16.2-21.7个月，对照组为33个月，这些数据都说明现有一线标准治疗方案对这类高危患者的疗效存在明显不足（表3）。
表3 真实世界无进展生存、无化疗生存和总生存
总之，P4-07-27研究具有重要的临床意义。其一，它通过真实世界数据清晰的描绘出INAVO120-like患者的特殊临床特征和治疗困境，验证了这类预后不良患者作为独特亚群的普遍客观存在；其二，P4-07-27研究强调了及早进行PIK3CA突变检测的必要性，对于优化治疗策略和改善患者预后非常关键；其三，P4-07-27研究为新型治疗方案的临床定位提供了重要依据，同时也表明在这类高危患者中探索更有效治疗策略的必要性，如INAVO120研究中验证的PI3K通路靶向治疗方案。
中国乳腺癌患者PIK3CA突变检测现状
王廷教授：中国乳腺癌患者的PIK3CA突变检测不充分，检测数据相对不足，现有检测结果表明，中国患者的PIK3CA突变发生率明显高于欧美，可以达到40%-45%[7]。PIK3CA突变不仅提示预后不良，同时也提示内分泌治疗耐药，这是因为PIK3CA基因位于PI3K信号通路上游，它的异常改变必然会导致PI3K通路异常激活，从而诱发肿瘤发生发展。
PAM通路作为乳腺癌中最常被激活的信号通路之一，在疾病进展和治疗耐药中发挥着关键作用，特别是内分泌治疗，PIK3CA突变状态显著影响其疗效和预后，但由于检测不足导致国内有关预后的相关数据尚不充分，所以需要更多更广泛的研究和检测，以提供中国患者的PAM通路异常改变数据以及它对预后的影响。
PIK3CA突变检测对乳腺癌诊疗模式将会产生重要影响
王廷教授：总体而言，国内PIK3CA突变检测开展较晚，检测广泛度也有限。西京医院近几年一直在做PIK3CA突变的相关检测工作，我们已有的结果显示，HR+HER2-乳腺癌患者的PIK3CA突变发生率41%-42%，但由于缺少有效治疗药物，阻碍了进一步的临床和研究工作，针对该靶点即将上市的新药，无论是对患者还是临床实践和科学研究，无疑是一个福音。
基于目前中国的PIK3CA突变检测情况，如下几点想法和大家分享。
首先，提高检测覆盖率，现有研究显示一线治疗前PIK3CA突变检测覆盖率比较低，国外亦是如此，因此可通过行业共识或指南进行指导和教育推广，从而提升一线治疗前的检测普及率；
第二，建立标准化检测流程，通过高灵敏度高通量的PIK3CA突变检测技术，保证检测效率和准确性；
第三，尝试将PIK3CA突变检测提前，如疾病早期阶段，原因如下：一是真实世界数据显示PIK3CA突变患者预后较差，因此应对这类患者的随访策略进行调整；二是PIK3CA突变并非压力筛选性改变，提前明确其突变状态，可以保证复发后第一时间选择合适的靶向治疗；三是未来的新研究中，可以根据PIK3CA突变状态探索强化辅助治疗。
总之，P4-07-27研究和既往研究均明确表明，内分泌治疗耐药且PIK3CA突变的HR+ HER2-乳腺癌的高发生率不容忽视，患者疾病进展快，生存期短，总体预后差，该研究结果是对INAVO120研究的必要性和重要性的最好诠释，因为INAVO120研究首度证明此类患者接受PI3Kα抑制剂和突变体降解剂伊那利塞联合标准一线治疗可明显改善预后。因此在未来应重视PIK3CA突变检测，不但能保证晚期患者及时接受恰当的治疗，同时对随访策略、辅助和新辅助治疗的研究也可能会产生深远影响。
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[1] Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596.
[2] 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）
[3] Anderson EJ, Mollon LE, Dean JL, et al. A systematic review of the prevalence
and diagnostic workup of PIK3CA mutations in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Int J Breast Cancer 2020;2020: 3759179.
[4] artínez-Sáez O, Chic N, Pascual T, et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res 2020;22:45.
[5]Guerrero-Zotano A,et al.2024 ASCO.p1101
[6] Preet Dhillon, Peter Lambert, Eirini Thanopoulou, Preet Dhillon. P4-07-27: Real-world observational study of patients with endocrine-resistant, hormone receptor+, HER2- metastatic breast cancer in the first-line setting: Patient characteristics, PIK3CA mutation prevalence, treatments, and clinical outcomes. 47 SABCS, Number: SESS-1890
[7] Xiao, Weikai et al. Mutational Landscape of PI3K-AKT-mTOR Pathway in Breast Cancer: Implications for Targeted Therapeutics. Journal of Cancer vol. 12,14 4408-4417. 27 May. 2021
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