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孙亚红教授：“免疫双子星”联袂出击，开创MSI-H/dMMR mCRC治疗新纪元

2024年12月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）为全球第三大、中国第二大常见恶性肿瘤，每年造成近100万例死亡，其中转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后尤其不容乐观。MSI-H/dMMR mCRC患者对标准化疗±靶向治疗的敏感性差，长期缺乏有效的治疗选择。PD-1抑制剂+CTLA4抑制剂（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）双免疫方案，凭借其独特的协同增效作用机制，在MSI-H/dMMR mCRC治疗领域实现突破性进展。在II期CheckMate 142研究基础上，全球首个III期研究CheckMate 8HW进一步确证了双免疫治疗的优效性，与化疗相比显示出前所未有的无进展生存（PFS）获益（HR 0.21），在亚洲人群中的效果更为显著（HR 0.03）。2024年10月，该方案率先在中国NMPA获批用于一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者，开启了肠癌精准免疫治疗的新篇章。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗由此成为目前唯一获批用于MSI-H/dMMR mCRC的双免疫联合疗法。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀山东省立第三医院肿瘤中心主任孙亚红教授，就该双免疫创新疗法的作用机制、临床研究数据，以及未来发展前景进行了深度解读。

“免疫双子星”作用于免疫机制的启动+效应阶段，协同增效抗肿瘤

孙亚红教授：PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗这对“免疫双子星”通过在免疫应答的“启动”和“效应”两个关键阶段的协同作用，助力实现抗肿瘤反应最大化。在启动阶段，伊匹木单抗通过激活T细胞识别低亲和力抗原，显著扩大T细胞库，增加了能够识别肿瘤的T细胞克隆数量。在效应阶段，伊匹木单抗通过ADCC效应下调调节性T细胞（Treg），提高效应T细胞/Treg比率，同时解除对效应T细胞的免疫抑制；而纳武利尤单抗则进一步激活并增强T细胞的效应功能。两药协同作用将肿瘤微环境（TME）转变为促炎状态，增加T细胞多样性，并促进记忆T细胞的形成，实现长期的免疫监视。这种独特的双重作用机制不仅带来了更强的抗肿瘤活性，还可克服部分免疫原发性耐药，实现持久的临床获益。该双免疫治疗策略已在多个瘤种中显示出令人鼓舞的疗效。

mCRC双免疫里程碑式临床研究：CheckMate 8HW的革新之路

孙亚红教授：在mCRC中，微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）占比4%~7%。MSI-H/dMMR肿瘤具有高突变负荷、高免疫原性以及高免疫检查点表达等特征，对免疫治疗更敏感。在MSI-H/dMMR mCRC领域，双免疫治疗的突破始于关键性CheckMate 142研究。这项II期研究分为3个队列，其出色结果使纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已在多个国家获批用于既往经治MSI-H/dMMR mCRC患者。在一线治疗队列中，该双免疫联合方案展现出令人瞩目的疗效，客观缓解率（ORR）突破70%，5年无进展生存（PFS）率达到55%。这些缓解深度和持久的疗效数据为后续研究奠定了坚实基础，推动了更大规模III期研究的开展。

随机、开放标签CheckMate 8HW作为全球首个探索双免疫方案一线治疗MSI-H/dMMR mCRC的III期研究，于2019年8月至2023年4月期间在全球23个国家的121个研究中心展开。研究采用严谨的设计，共纳入303例未经治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者，随机分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（202例）或研究者选择的化疗方案组（101例），并根据肿瘤原发部位（左/右侧）和既往系统治疗次数进行分层。研究的主要终点为BICR评估的PFS。在我看来，CheckMate 8HW研究的结果具有里程碑式意义。

双免疫方案带来史无前例的PFS改善，亚洲人群获益更显著

孙亚红教授：在2024 ASCO GI大会上，CheckMate 8HW以LBA形式首次公布重磅结果。中位随访24.3个月，在经中心实验室确认的MSI-H/dMMR mCRC患者中，双免疫治疗组的12个月和24个月PFS率分别达到79%和72%，显著优于化疗组的21%和14%（P<0.0001）。总体人群的PFS风险比（HR）达到0.21，显示双免疫治疗将疾病进展或死亡风险降低了79%。尤其在亚洲人群中，疗效更为突出，PFS HR低至0.03，创下新高。同样重要的是，这种PFS获益在所有预设亚组中均得到一致验证，包括既往认为预后较差的肝转移、肺转移、腹膜转移患者，以及携带RAS或BRAF突变的患者群体。值得关注的是，PFS2数据支持了“好药先用”的理念，即使化疗组67%的患者进展后交叉至免疫治疗组，但PFS2的HR 仍然低至0.27，表明一线使用双免疫治疗不仅能带来显著生存获益，还可能提高患者对后续治疗的敏感性。

2024年11月，CheckMate 8HW研究成果在线发表于全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）（IF 96.3）。生活质量数据显示，双免疫治疗组患者从第13周开始即显示出有临床意义的改善，这种优势持续存在，而化疗组在第29周时出现生活质量下降。

安全性方面，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗组3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23%，明显低于化疗组的48%；导致治疗终止的TRAE发生率为16%，而化疗组为32%。中位治疗持续时间达13.5个月，远长于化疗组的4.0个月，且未发现新的安全信号。这些数据证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗在带来突破性疗效的同时，具有可控的安全性和良好的耐受性。

基于CheckMate 8HW研究的出色成果，2024年10月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗率先在中国获批一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者。在我看来，这是我国肠癌治疗领域的重大突破，标志着mCRC进入了双免疫治疗新时代。

突破性成果引领MSI-H/dMMR mCRC治疗未来新方向

孙亚红教授：CheckMate 8HW研究不仅确立了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在MSI-H/dMMR mCRC一线治疗中的优势地位，也为未来免疫治疗的发展提供了新思路和方向。我相信，随着CheckMate 8HW研究长期随访数据的持续积累，双免疫治疗在MSI-H/dMMR mCRC领域的应用将更加成熟和广泛。

未来通过持续的临床研究和生物标志物探索，有望进一步优化治疗策略，扩大获益人群，最终为更多肿瘤患者带来长期生存的希望。“好药先用”的理念，结合精准的患者筛选，将持续推动MSI-H/dMMR mCRC治疗领域的进步，开创精准免疫治疗的新纪元。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为目前唯一获批用于MSI-H/dMMR mCRC的双免疫联合疗法，必将在未来发挥更大的临床价值。

孙亚红教授

主任医师教授硕士生导师

山东省立第三医院肿瘤中心主任兼肿瘤二科主任“知名专家”
山东中医药学会肿瘤转化医学专委会主任委员
山东老年医学学会肿瘤精准治疗分会主任委员
山东生物医学工程学会消化肿瘤多学科诊疗（MDT)专委会主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤转移分会主任委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会/肿瘤临床研究基地常委
中国初级卫生保健基金会肺癌生物标志物管理委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员
中国抗癌协会大肠癌整合科普专委会委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主任委员
山东省抗癌协会胃癌分会/大肠癌分会/女医师分会/靶向治疗分会副主任委员
山东中医药学会乳腺病专委会副主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤化疗分会/分子靶向治疗分会副主任委员
山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会副会长
山东省医学会胃肠肿瘤多学科联合委员会委员
《国际肿瘤学杂志》编委

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-XZY