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网罗SABCS | 马飞教授：ZN-1041治疗HER2阳性乳腺癌脑转移获益再进一步，长期疗效显著且耐受性良好

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重举行。SABCS作为全球最大的乳腺癌领域盛会，集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。本次大会中，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队开展的ZN-1041治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的Ic期临床研究成功入选“Poster Session”，会上进一步公布了新型TKI药物ZN-1041的最新结果，为此我们特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院马飞教授为我们深度解读此研究的背景及意义，以飨读者。

HER2阳性乳腺癌脑转移患者治疗需求尚未被满足，临床实践备受挑战

马飞教授：HER2阳性乳腺癌患者的脑转移发生率高，预后差且治疗选择有限。具体而言，在乳腺癌的各个分子分型中，HER2阳性乳腺癌发生脑转移的风险最高，约30%至50%的HER2阳性乳腺癌患者会发展为脑转移，显著影响患者的生存率和生活质量^[1]。同时，随着抗HER2治疗药物的发展，HER2阳性乳腺癌的生存期延长，患者发生脑转移可能性进一步增加。因此，对于HER2阳性的脑转移患者而言，治疗需求仍未得到满足，是临床实践中亟需解决的一大挑战。

在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中，最大的治疗难点是血脑屏障（BBB）的存在。一方面，由于目前大部分抗HER2药物难以有效穿透BBB，因此药物难以在脑实质内形成有效的药物浓度，导致无法抑制肿瘤生长；另一方面，放疗、化疗和部分小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等现有的治疗手段可能带来严重的不良反应，如放化疗可能导致神经认知功能下降和胃肠道反应等，患者耐受不佳且生活质量受到影响，而TKI类药物可能会引起心脏毒性或皮肤毒性，限制了临床的广泛应用。

总之，目前HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗需求主要包括以下几个方面：

提高颅内疗效，解决脑转移病灶治疗的“盲区”；
提供更持久的疾病控制，降低复发率，延长无病生存期；
改善治疗安全性，减少治疗相关的不良反应，提高患者生活质量。

从作用机制到疗效，新型抗HER2 TKI：ZN-1041具备独特优势

马飞教授：ZN-1041是一款高选择性靶向HER2的口服TKI。由于ZN-1041不是非P-gp（P-糖蛋白）和BCRP（乳腺癌耐药蛋白）底物，因此它能够高效穿透BBB，在脑部肿瘤病灶达到有效的药物浓度，从而抑制HER2相关信号通路，阻止肿瘤细胞增殖和转移。

相对于其他TKI，ZN-1041具有以下优势^[2]：

高血脑屏障通透性：ZN-1041的AUC比值为0.47–0.77，显著高于其他抗HER2药物，如图卡替尼（AUC：0.004）和吡咯替尼（AUC：0.024）等。此外，与其他TKI不同，ZN-1041并非P-gp和BCRP的底物，这表明其穿透血脑屏障的能力不会受到这些外排转运体的限制。
抗肿瘤活性显著： 临床前研究显示，ZN-1041在脑转移模型中的抗肿瘤活性显著优于图卡替尼，与剂量呈正相关；
安全性良好： 截至2024年5月22日，未观察到ZN-1041的剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关严重不良反应（SAE）；
协同作用： Ic期临床研究显示，ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗表现出协同抗肿瘤作用，显著提高颅内疗效。

基于以上ZN-1041优异的作用机制和前期临床研究数据，2024年9月6日国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网公示显示， ZN-A-1041拟纳入突破性治疗品种。

高效、低毒—ZN-1041联合治疗方案为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来新可能

马飞教授：HER2阳性乳腺癌脑转移患者目前缺乏专门针对颅内病灶的高效药物，而ZN-1041凭借出色的BBB穿透性，可以更直接、有效地作用于颅内肿瘤。ZN-1041的Ic期研究中，评估了其与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗HER2阳性乳腺癌患者脑转移和颅外病灶的安全性和疗效。2024年SABCS公布的研究结果^[3]显示，截至2024年5月22日，患者最长治疗持续时间为22.8个月，客观缓解率（ORR）为79.4%（95% CI: 62.1–91.3），颅内有效率为75.0%（95% CI: 56.7–88.5），疾病控制率（DCR）为100%。与此同时，ZN-1041联合方案的中位无进展生存期（PFS）达到了14个月（95% CI: 9.1–17.9），中位持续缓解时间（DOR）达到了12.6个月（95% CI: 6.7–16.6），中位颅内持续缓解时间为14.7个月（95% CI: 6.5–未达到）。

此外，值得注意的是，ZN-1041单药或联合方案可改善患者的生活质量，提高患者治疗依从性。在更长时间的随访中，ZN-1041单药或联合方案的安全性良好，腹泻等不良反应发生率低于现有TKI，单药和联合治疗期间无3级或3级以上腹泻发生。其中，常见的3级以上（≥5%）不良反应包括：高胆红素血症（20%）、γ-谷氨酰转肽酶升高（17.5%）、白细胞降低（15%）、ALT升高（5.7%）、AST升高（7.5%）、体重下降（7.5%）、头痛（7.5%）。这主要与化疗所导致的不良反应相关。

穿透BBB屏障，实现长期疗效获益，ZN-1041未来存在无限可能

马飞教授：2023年ASCO会议报告的ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗的Ic期研究中，仅公布了19例未接受过TKI治疗的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，初步研究结果已显示出ZN-1041良好的颅内控制率。本次2024 SABCS大会上，我们公布了40例HER2阳性乳腺癌脑转移患者的数据，其中34例符合肿瘤评估标准。最新研究结果3表明，ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗的安全性良好，所有患者均能耐受治疗，未报告不可耐受的毒性。联合治疗期间，常见的3级以上不良反应主要与化疗有关，并且未报告3级及以上的腹泻发生。

与此同时，ZN-1041展现了令人鼓舞的效果。ZN-1041联合方案的客观缓解率可达到79.4%，颅内有效率也能达到75.0%，而疾病控制率更是高达100%。同时，接受ZN-1041联合方案的患者中位PFS达到了14个月，12个月的PFS率达到了56.4%，这也就意味着有超过一半的患者经过长达一年治疗后依然有效，其保证了患者的长期疗效获益。

在针对具有可测量脑病灶患者的亚组分析中，ZN-1041同样展现出卓越的疗效。该亚组的中位PFS为17.4个月（95% CI: 8.7–19.6），中位颅内持续缓解时间（DOIR）为14.7个月（95% CI: 6.5–未达到）。截至2024年5月22日，仍有患者在治疗中，最长治疗持续时间已达22.8个月。这些数据进一步证明了ZN-1041在治疗HER2阳性乳腺癌脑转移中的潜力和持久效果。

此外，药物代谢数据方面，整个给药间隔内非结合血浆浓度和预测的非结合脑浓度稳定维持在IC90以上 ^[2]。药代数据表明，ZN-1041与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用时，在体内和脑内能够达到有效浓度，并且ZN-1041能够有效穿透BBB带来高浓度的脑暴露量，提示其治疗颅内转移的潜力。

总之，以上数据表明，与卡培他滨和曲妥珠单抗联合可产生协同作用，提高颅内外疗效，尤其是颅内的深度缓解，同时保持良好耐受性。因此，我们相信ZN-1041作为少数能够显著改善HER2阳性脑转移患者预后的新型药物之一，将为患者带来新的生存希望。同时，ZN-1041的进一步研究也正在进行中，ZN-1041-101-US研究正评估该药物与ADC类药物联合使用的安全性与疗效，研究范围覆盖美国、欧盟、英国、澳大利亚和新西兰。未来，这一突破性药物有望在更大范围内为更多HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来获益。

参考文献

[1]Garcia-Alvarez, A.; Papakonstantinou, A.; Oliveira, M. Brain Metastases in HER2-Positive Breast Cancer: Current and Novel Treatment Strategies. Cancers 2021, 13, 2927．

[2]s: Fei Ma, et al. Preclinical and early clinical data of ZN-1041, a best-in-class BBB penetrable HER2 inhibitor to treat breast cancer with CNS metastases. Journal of Clinical Oncology Volume 41, Number 16_suppl.

[3]Zhu, D. ZN-1041, a potential best-in-class BBB penetrable HER2 inhibitor, has high antitumor activity in patients with breast cancer with CNS metastases. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2024), Abstract Number SESS-1606.

专家介绍

马飞

主任医师、教授、博士生导师、教育部长江学者特聘教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员
Cancer Innovation 主编
教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授
肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室主任
分子肿瘤学全国重点实验室 PI、国家重点研发计划首席
中国医学前沿杂志副主编
Lancet 全球乳腺癌专委会成员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长
中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
博鳌肿瘤创新研究院理事长

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

01月13日

卢永清

大同市第一人民医院 | 肿瘤外科

谢谢分享为患者益

2024年12月15日

王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

SABCS作为全球最大的乳腺癌领域盛会，集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容

2024年12月15日

陈方艳

临武县人民医院 | 肿瘤内科

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