化生性乳腺癌是一种罕见的乳腺癌组织亚型，其占比极低，但患者预后极差。如今，尽管乳腺癌个体化治疗的发展如火如荼，但化生性乳腺癌仍未确立标准治疗模式。近期，一项发表于BMC Womens Health的研究尝试基于过去20年间的患者数据进行分析[1]，评估医学发展和治疗理念的发展是否为化生性乳腺癌患者带来了更好的预后。
研究背景
化生性乳腺癌是一种罕见的乳腺癌组织亚型，占所有新发乳腺癌的0.2%~2.0%，世界卫生组织在2000年定义其为一大类异质性肿瘤，包括梭形细胞癌、鳞状细胞癌、具有间充质分化的化生性乳腺癌、纤维瘤病样转移癌和低级别腺鳞癌。这类乳腺癌的特征是肿瘤体积较大，淋巴结转移较少，组织学分级较高，患者预后较差。
目前对于化生性乳腺癌，尚未形成公认的临床诊疗指南，相关循证医学证据也较为有限，主要文献均为病例报告、单中心回顾性研究及基于大型数据库的分析。NCCN指南推荐按照侵袭性肿瘤对化生性乳腺癌进行管理，并将手术作为首选治疗方法，并结合基于肿瘤临床病理特征和分期的辅助治疗模式。
大多数化生性乳腺癌患者为三阴性乳腺癌患者，但也有一部分HR+和HER2+的患者，其中，HR+被视为非特异性类型乳腺癌患者良好预后的生物标志物，但在化生性乳腺癌中，尚未发现HR状态与患者生存间的联系。在过去的数十年中，乳腺癌的综合治疗取得了令人兴奋的进展，然而这些进展是否可以为HR+的化生性乳腺癌患者带来预后改善尚不可知。该研究旨在对二十年间不同HR状态的化生性乳腺癌患者的生存趋势变化进行分析，以确定不同分层患者的生存差异。
研究方法
研究者从SEER数据库中纳入了2000年至2019年间确诊的化生性乳腺癌患者，纳入标准为：（1）女性；（2）化生性乳腺癌患者。排除标准为：（1）激素受体状态未知；（2）远处转移或未知转移状态；（3）AJCC T分期未知；（4）未手术，未知是否进行了手术或使用了未知的手术方法；（5）多原发肿瘤；（6）未知单侧或双侧；（7）生存时间少于一个月；（8）未知的种族或民族。
所以纳入患者根据HR状态分为HR-（ER-/PR-）组和HR+（ER+和/或PR+），并记录了描述患者特征的变量，包括：年龄、婚姻状况、种族、T分期、肿瘤分级、诊断年份、HER2状态、淋巴结状态、化疗、放疗和乳房切除术类型。
研究结果
研究总计纳入了3076例女性化生性乳腺癌患者数据，其中超过一半的患者年龄在50岁及以上（n=2363，76.8%），其他关键分层因素包括：白种人（n=1993，64.8%）、已婚（n=1581，51.4%）、III&IV期（n=2168，70.5%）、T2期（n=1562，50.8%）、淋巴结阴性（n=2215，72.0%）和HR阴性（n=2320，75.4%）。从时间角度看来，HR阴性患者的占比随时间呈线性下降。其中，2000-2009亚组总结纳入1079例患者，中位年龄61岁（21-99岁），中位随访时间为124个月（1-239个月），2010-2019亚组共纳入1997例患者，中位年龄61岁（22-100岁），中位随访时间为34个月（1-119个月）。两组之间在人口统计学和病理特征上存在显著差异，包括种族/民族、HR状态和淋巴结状态（所有p<0.05）。相比2000年患者，2010-1019年的患者化疗（67.9% vs 59.0%）和放疗（50.9% vs 45.1%）治疗率更高。
生存趋势
两组患者的生存有所改善，5年总生存（OS）率从65.23%提高至71.19%（p=0.0018），5年乳腺癌特异性生存（BCSS）率从73.44%提高至77.85%（p=0.014）。HR阳性和HR阴性患者生存期无显著统计学差异（p>0.05），值得注意的是，HR阳性患者5年OS率（67.93% vs. 70.90%，p=0.25）或5年BCSS率（74.64% vs. 77.31%，p=0.25）无改善，但HR阴性患者OS率（64.58% vs. 71.34%，p=0.0051）和BCSS率（73.14% vs. 78.07%，p=0.035）上均有显著改善。
生存数据的多变量分析
本研究使用多变量Cox比例风险模型获得了OS和BCSS的调整后HRs。对于HR阴性患者，与2000-2009年相比，2010-2019年患者OS（调整后HR=0.83，95% CI：0.71-0.97，p=0.021）和BCSS（调整HR=0.83，95% CI：0.69-1.00，p=0.045）风险显著降低，提示近年来患者生存预后更好。相比之下，HR阳性患者，与2000-2009年相比，2010-2019年OS和BCSS没有显著改善。
在HR阴性患者中，与OS和BCSS显著相关的因素包括：年龄、白种人（以黑种人为参考）、T分期（T0和T1为参考）、淋巴结状态（阴性为参考）、手术类型和放疗（所有p<0.05）；在HR阳性患者中，与OS和BCSS显著相关的变量有T分期（T0&T1为参考）和淋巴结状态（阴性为参考）。对于HR阳性患者，年龄≥50岁的患者与较差的OS相关。接受化疗是任何HR状态的化生性乳腺癌患者OS的保护因素。
种族/民族的生存趋势
亚组分析表明，无论HR状态如何，不同种族患者OS或BCSS没有显著差异（所有p>0.05）。在HR阴性亚组中，白种人患者5年OS率（64.39% vs. 72.39%，p=0.0063）和5年BCSS率（73.94% vs. 79.83%，p=0.041）更高，在HR阳性亚组中，黑种人患者OS率（48.57% vs. 68.63%，p=0.016）和5年BCSS率（56.60% vs. 70.75%，p=0.046）更高。
治疗趋势
研究者通过使用多变量逻辑回归模型获得了治疗的OR。在2010年-2019年期间，接受乳房切除术或放疗的HR阴性患者数量没有显著差异，但接受化疗的患者数量显著增加（OR=1.76, 95% CI: 1.44–2.15, p<0.001）。亚组分析表明，HR阴性人群中，白种人患者接受化疗的数量显著增加（OR=2.01, 95% CI: 1.57–2.58, p<0.001），HR阳性人群中，接受放疗的数量增加（OR=1.76, 95% CI: 1.17–2.65, p=0.007），但乳房切除术或化疗的数量没有显著差异。亚组分析显示，在HR阳性亚组中，黑种人患者接受放疗的数量也显著增加（OR=3.83, 95% CI: 1.20–13.62, p=0.029）。
研究讨论
该研究评估了2000年-2019年在SEER数据库注册的不同HR状态的化生性乳腺癌患者的生存趋势。这是唯一一个按HR状态评估化生性乳腺癌患者生存结果的研究。这项研究显示，过去二十年间，HR阴性化生性乳腺癌患者的生存显著改善，而HR阳性患者没有观察到这种改善。此外，HR阳性患者的数量随时间呈上升趋势。此前一些研究也注意到了这些变化，并指出可能与肥胖、生育等因素相关。需要注意的是，2010年ASCO/CAP指南对ER和PR阳性的阈值进行了调整，从而增加了HR阳性患者比例。
在过去十年中，HR阴性亚组中白种人患者的生存显著改善。与黑种人患者相比，HR阴性白种人患者有显著更好的治疗结果。提示在种族方面，社会经济地位、保险和教育状况的差异可能影响乳腺癌的治疗结局。此外，白种人患者在治疗质量、治疗开始时间、治疗依从性和健康结果方面优于黑种人患者，这可能是白种人患者生存改善的原因。
这项研究观察到不同HR状态的化生性乳腺癌的发病率在种族间存在潜在差异。与白种人和亚洲女性相比，非裔美国女性和西班牙裔女性的HR阴性乳腺癌发病率更高，这与非特异性乳腺癌的发病模式一致。在过去十年中，HR阴性亚组中白种人的比例显著下降，而黑种人、西班牙裔和其他种族的比例相应增加。研究表明，传统乳腺癌的发病率在所有种族/民族群体中都在增加，而白种人增加趋势相对较小，这种趋势可能与化生性乳腺癌相关的风险因素的变化有关。例如，近年来，美国黑种人女性的体重指数(BMI)和生育率的增加比白种人女性更为显著，这两者都被认为是与乳腺癌发病率呈正相关。乳腺癌早筛工程的普及可能也有影响，研究表明，与白种人相比，黑种人、西班牙裔和美洲原住民的乳腺癌筛查率差距正在缩小。
化生性乳腺癌患者生存的改善可能由于较早的诊断。化生性乳腺癌通常表现为较少的淋巴结受累，而与非特异性乳腺癌一样，淋巴结阴性的化生性乳腺癌预后更好。此外，HR阴性患者中淋巴结阴性的比例在后十年中显著增加，但HR阳性患者没有类似的趋势，这表明更多的HR阴性患者在淋巴结转移前被诊断出来，反映了“早诊”的趋势。
局部治疗对化生性乳腺癌生存改善的影响有限，本研究未观察到化生性乳腺癌手术方法随时间变化的趋势。过去数十年间，乳腺癌手术治疗的进步主要集中在保乳、美容及降低后遗症方面。由于化生性乳腺癌肿瘤体积较大，患者往往更容易接受根治性乳房切除，保乳率更低。
乳腺癌放疗方面的进展主要集中在大分割放疗，但是在化生性乳腺癌中，放疗的有效性尚未确定，缺乏有效数据来支持增强剂量与疗效之间的关系。化疗是化生性乳腺癌患者的常规治疗，但此前一些研究表明化疗对化生性乳腺癌的疗效有限，在这项研究中，无论化生性乳腺癌患者的HR状态如何，化疗都可以改善OS。研究也存在一些局限性，包括选择数据的偏差、HER2状态的影响，HR+阈值的变化等。
研究结论
该研究基于过去20年的患者数据，显示HR阴性化生性乳腺癌患者生存的显著改善，但在HR阳性患者中这一趋势并不显著。原因可能归因于早期诊断和化疗使用的增加。此外，医学进展可能也为化生性乳腺癌患者的生存带来了影响，但难以量化。
由于目前化生性乳腺癌仍然由多种病理类型组成，不同的病理类型呈现不同的临床特征，统一治疗方式非常困难。目前，对于化生性乳腺癌的发生和转移机制知之甚少，没有具体的临床治疗指南，需要进一步的研究来定义化生性乳腺癌的生物学特征，开展更多的临床试验以为临床实践提供指导。
[1] Miao Z, Ba F, Wen Z, Chen K, Shen X, Gen F, Yang Y. Survival trends of patients with metaplastic breast carcinoma with different hormone receptor statuses: a SEER-based retrospective cohort study. BMC Womens Health. 2024 Nov 26;24(1):628. doi: 10.1186/s12905-024-03470-9. PMID: 39593066; PMCID: PMC11590209.
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