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抗血管生成治疗可以用于肺癌的围手术期治疗吗？

2024年12月09日

来源：上海市胸科医院呼吸内科张波博士

将晚期肺癌患者中成熟的治疗策略进一步前移至围手术期治疗是常见的做法，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等疗法，率先在晚期患者中拿到适应症，随后陆续获得术前新辅 / 术后辅助或者整个围手术期治疗的适应症。唯独抗血管生成治疗，临床获应用已经 20 年左右的时间，但始终未能在新辅助治疗领域更进一步 ( 术后辅助治疗已经确认无效 ) 。当然，抗血管生成治疗的作用机制可能是限制其在新辅助治疗领域应用的重要原因。一方面，血管内皮细胞生长因子 (VEGF ，血管靶向治疗的主要作用靶点 ) 参与新生血管形成，对 VEGF 的抑制可能会延迟伤口愈合；另一方面，血管靶向治疗所导致的“出血”及“高血压”这一不良反应，可能导致术中出血风险增加，因此，血管靶向治疗很少应用于新辅助治疗也就合情合理。但理论毕竟只是理论，实际情况如何？来看两项临床研究。

第一项研究发表于 CCR 杂志，来自日本国家癌症中心，探索了帕博利珠单抗 ( 针对 PD-1 的免疫检查点抑制剂 ) 联合雷莫芦单抗 ( 血管靶向治疗，主要作用于 VEGFR2) 在 PD-L1 表达阳性患者中的疗效及安全性。这项单臂、前瞻性临床研究共纳入 24 例 IB-IIIA 期 NSCLC 患者，如果怀疑患者为 N2 转移，需要取得组织病理学依据，符合入组标准的患者给予术前 2 周期帕博利珠单抗 (200mg) 联合雷莫芦单抗 (10mg/kg) 治疗，末次治疗后 4-8 周接受手术，术后辅助治疗由研究者自行决定。主要研究终点为 MPR 。

研究结果显示， IB 、 IIA 、 IIB 及 IIIA 期患者分别入组 1 例、 4 例、 9 例和 10 例患者，腺癌和鳞癌患者占比各半， PD-L1 ≥ 50% 的患者占比为 38% ，共计 22 例患者接受手术 (1 例患者疾病进展， 1 例患者出现肺炎而未能手术 ) ， 20 例患者接受 R0 切除。 ORR 为 29.2% ， 全组患者的 p-CR 和 MPR 分别为 25% 和 50% 。中位随访时间为 28.0 个月， 2 年 RFS 率为 82.6% ， 2 年的 OS 率为 95.7% 。

全组患者的病理缓解

从安全性看，整体患者任何级别不良反应发生率为 73.9% ， 3 度及以上不良反应发生率为 37.5% ，无 4 度及以上不良反应发生。手术相关的任何级别不良反应反应发生率为 90.9% ， 3 度以上手术相关不良反应发生率为 13.6% ，包括 1 例术中肺动脉损伤、 1 例术后胸腔出血、 1 例术后窦道形成， 1 例患者需要 2 次手术。末次给药至手术时间的中位值为 53 天， 1 例患者出现手术时机延迟。

另一项研究发表于 JTO 杂志，来自中国学者。这项研究探索了卡瑞利珠单抗 ( 一款针对 PD-1 的免疫检查点抑制剂 ) 联合多靶点抗血管生成药物——阿帕替尼新辅助治疗的疗效及安全性。这项单臂、 II 期临床研究纳入组织病理学确认的 IIA-IIIB 期 NSCLC 患者，符合入组标准的患者接受 3 周期卡瑞利珠单抗 (200mg ，每 3 周一次 ) 联合阿帕替尼 (250mg ，口服 5 天休息 2 天，共计 6 周 ) ，末次治疗后 3-4 周患者接受手术。主要研究终点为 MPR 。

研究共纳入 78 例患者， IIIA 和 IIIB 期患者占比分别为 51% 和 14% ，鳞癌患者占比为 76% ， 35% 的患者为 N2 ， 14% 的患者 PD-L1 表达大于等于 50% ，末次治疗至手术的中位时间为 37 天， 5 例患者 (8%) 出现手术时间延迟， 2 例因不良反应， 3 例因新冠感染。 65 例 (83%) 患者接受手术，所有接受手术的患者均为 R0 切除。 7 例 (11%) 的患者出现术后并发症， 1 例患者术后 3 天死于呼吸衰竭， 1 例患者术后 30-90 天死因不明。 65 例接受手术切除的患者， MPR 和 p-CR 分别为 57% 和 23% ，研究观察到了鳞癌患者比腺癌患者更好的获益， MPR 分别为 64% 和 25% ， p-CR 分别为 23% 和 0% 。术前 ORR 为 52% 。

患者的病理缓解

从安全性数据看， 5% 的患者出现新辅助治疗相关的 3 度及以上不良反应，无出血相关的 3 度及以上不良反应出现。

小结及思考

从上述两项研究展示的数据看，联合血管靶向治疗似乎并未出现非常严重的出血情况而导致手术并发症，疗效较单纯化疗也有所提高，但是，一方面这只是小样本研究者发起的研究，通常，早期的小样本研究数据往往偏于乐观 ( 考虑一下 NADIM 研究数据， 85% 左右的 MPR 和 60% 左右的 p-CR ，后续没有任何一个 III 期临床研究做出如此惊艳的数据 ) ，另一方面，当前的标准治疗已经更改为化疗 + 免疫，这一组合的 III 期临床研究数据并不比血管靶向 + 免疫更差，击败当前标准治疗存在困难。

2024 年 12 月 6 日于 MU565 航班上

参考文献：

DOI ： 10.1158/1078-0432

DOI ： 10.1016/j.jtho.2023.02.019

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2024年12月09日

尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

抗血管生成药物的应用，需在手术前后至少4周停用。

2024年12月09日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

当前的标准治疗已经更改为化疗 + 免疫，这一组合的 III 期临床研究数据并不比血管靶向 + 免疫更差。

2024年12月09日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

抗血管生成治疗用于肺癌围手术期