2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）于12月6日至8日在新加坡盛大召开。会议期间，中国人民解放军总医院苟苗苗教授与日本近畿大学（Kindai University）Masatoshi Kudo教授就肝细胞癌（HCC）的最新研究成果展开了深入讨论。两位专家围绕HCC的最新研究进展展开讨论，从HIMALAYA研究的成果到免疫治疗与靶向治疗的应用，再到肝癌治疗的未来方向,为临床实践提供了重要参考。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
Professor and Head of Department of Gastroenterology, Kindai
University Faculty of Medicine
Executive Board Member of Kindai University
Past President, World Federation of Ultrasound Medicine and Biology (WFUMB), (2011-2013)
Past President, Asian Federation of Ultrasound in Medicine and Biology (AFUSMB) (2016-2020)
Founding Board Member and Governing Board Member, International Liver Cancer Association (ILCA)
Steering Committee Member, Hepatobiliary Malignancy Special Interest Group(SIG), AASLD
Member of Education Committee, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
Head Officer of Japan Liver Cancer Association (Formerly, Liver Cancer Study Group of Japan)
Organizing member, International Association of Surgeon, Gastroenterologist and Oncologist (IASGO)
Past President, Asia Pacific Primary Liver Cancer Expert Association (APPLE) (2015-2017)
Highly Cited Researcher Award from Clarivate Analytics (2019, 2020, 2021, 2022, 2023 consecutively)
日本国立癌研医院 高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
苟苗苗教授：HIMALAYA研究作为目前规模最大的HCC临床试验之一，首次证实了5年生存获益，且未发现新的安全性问题，这无疑为HCC治疗带来了新的希望。但我们也注意到，部分患者的肝功能较差，Child-Pugh评分甚至达到7或8分。对于此类肝功能较差的患者，STRIDE（度伐利尤单抗+替西木单抗）方案是否仍然适用？阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案是否会是更优的选择？
Masatoshi Kudo教授：对于Child-Pugh评分7或8分，肝功能较差的患者，我更倾向于选择STRIDE方案。我们在分析中考虑了Child-Pugh肝功能分级，结果表明，发现即使是肝功能较差的患者，STRIDE方案也能显示出良好的疗效，其获益程度与Child-Pugh A级患者相似。
苟苗苗教授：STRIDE方案在日本已经应用两年了，您能否分享一些临床经验？目前在中国，STRIDE方案的应用还比较受限，主要原因是费用较高。近年来，免疫治疗发展迅速，涌现出许多联合方案，例如免疫检查点抑制剂联合抗VEGF抗体、双免疫疗法，以及TKI联合免疫疗法，相关研究数据也层出不穷。您如何看待STRIDE方案与这些免疫联合疗法之间的差异？
Masatoshi Kudo教授：当前HCC治疗领域可供选择的免疫联合疗法多种多样，例如IO+IO和IO+抗血管生成药物或TKI，每种方案都各具特色。IO+IO方案虽然疗效显著，但早期死亡率也值得关注；IO+抗血管生成药物的优势在于能够带来持续的获益，这种获益贯穿于整个治疗过程，甚至在治疗结束后依然能够观察到。相比之下，STRIDE方案的客观缓解率虽然相对较低，但在实际应用中，我们发现STRIDE方案起效更快，并且能够带来深度且持久的缓解，甚至部分患者可以实现临床治愈。此外，STRIDE方案的耐受性良好，对于肝功能较差的患者也能够带来良好的生存获益。
苟苗苗教授：提及TKI联合免疫疗法，目前似乎结果喜忧参半。LEAP-002和COSMIC-312研究的结果并不理想，但中国研究者开展的一些研究中，例如阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，已显示出总生存期（OS）优于索拉非尼，并且主要终点阳性。考虑到中国肝癌患者的乙肝感染背景，请问您认为这些研究结果的差异是否与此相关？您如何看待TKI联合免疫治疗在HCC治疗中的前景？
Masatoshi Kudo教授：我认为LEAP-002研究的阴性结果可能与试验设计有关，因为其对照组是仑伐替尼，而不是索拉非尼。若LEAP-002研究的对照组采用的是索拉非尼，可能会取得阳性结果。另外，研究显示帕博瑞利珠单抗联合仑伐替尼在无进展生存期（PFS）方面优于仑伐替尼单药。个人认为帕博利珠单抗联合TKI或IO+TKI应该是晚期HCC的有效治疗选择，甚至对中期HCC患者，联合TACE治疗也可能带来获益。
苟苗苗教授：EMERALD-1研究也是类似的思路，度伐利尤单抗联合TACE也取得了不错的结果。提示联合治疗将是未来不可切除HCC治疗的重要方向。
Masatoshi Kudo教授：EMERALD-1研究确实显示出很好的PFS获益，但OS数据尚未公布。目前LEAP-012研究已取得了PFS和客观缓解率（ORR）的明显改善，虽然OS数据还不成熟，但趋势是积极的。
苟苗苗教授：帕博利珠单抗联合仑伐替尼在日本获批了吗？
Masatoshi Kudo教授：目前还没有。我个人认为如果公司向PMDA提交申请，很有可能获批。FDA方面还在等待更成熟的OS数据。相信明年会有好消息。
苟苗苗教授：关于双免疫疗法，HIMALAYA研究和CheckMate 9DW研究都出现了治疗相关的死亡病例。您认为这与CTLA-4抑制剂的剂量有关吗？在使用双免疫疗法时，如何平衡疗效和安全性？
Masatoshi Kudo教授：CTLA-4抑制剂的毒性确实高于PD-1/PD-L1抑制剂，但它在启动免疫反应和长尾效应方面也具有优势。CheckMate 9DW研究中，伊匹木单抗的剂量相对较低，并且可以多次给药。在日本，患者平均只接受了2~3次伊匹木单抗治疗。我认为对于那些能够耐受3或4级免疫相关不良事件（irAE）的患者，并且经过大剂量激素治疗后能够恢复的患者，可以考虑给予伊匹木单抗治疗，这类患者通常相对年轻，PS评分良好，肝功能也较好。
苟苗苗教授：目前中国可选择的免疫治疗方案也很多，如何才能做出最佳选择呢？是否有相关的生物标志物可以指导治疗决策？
Masatoshi Kudo教授：目前还没有可靠的预测性生物标志物。我认为治疗开始后的早期疗效评估非常重要。STRIDE方案和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗都能快速起效，在3周内就能观察到疗效。如果治疗后2~3周，AFP或PIVKA-II没有下降，则提示该方案可能无效，需要及时更换含有抗血管生成药物的方案，避免早期死亡。
苟苗苗教授：那么关于挽救治疗，也就是二线及以后的治疗方案，您会如何选择呢？如果患者一线接受了双免疫治疗，二线治疗您会如何决策？
Masatoshi Kudo教授：目前尚无充足的循证医学证据支持二线治疗的最佳方案。在日本，我们通常会选择仑伐替尼作为二线治疗药物。当然，如果患者一线接受的是不含抗血管生成药物的STRIDE方案，且对IO+IO方案没有反应，那么仑伐替尼就显得尤为重要，因为它具有强大的抗VEGF和抗FGF活性。因此，我们倾向于将仑伐替尼作为二线治疗的首选。至于三线治疗，可以考虑再次使用阿替利珠单抗，将其作为免疫联合治疗的再次尝试。此外，如果患者一线使用了阿替利珠单抗，仑伐替尼也可能成为二线治疗的有效选择，因为其抗血管生成活性很强，即使患者对PD-1抑制剂产生耐药，仑伐替尼仍有可能发挥作用。
虽然目前尚无明确的证据支持，但局部区域治疗，例如TACE或HAIC，也可能在二线治疗中发挥作用。TACE和HAIC具有抗癌活性，能够缩小肿瘤体积，并可能通过诱导人类抗原的释放来改变肿瘤微环境，从而为再次尝试免疫治疗创造机会。在日本，我们通常会在二线使用仑伐替尼，然后根据情况考虑TACE或HAIC，之后再评估是否可以再次使用阿替利珠单抗。
此外，贝伐珠单抗有时在二线治疗中也能展现出较好的疗效。因此，即使对于晚期HCC患者，联合局部区域治疗和全身治疗也十分重要。
苟苗苗教授：是的，我认为中国的情况与日本非常相似。在疾病晚期，我们也常常会考虑局部区域治疗方案，例如放射治疗、TACE、HAIC等，用于控制肿瘤负荷。但我认为局部区域治疗对于晚期HCC患者的生存获益可能有限，其主要价值在于控制症状和改善生活质量。当然，局部区域治疗在晚期HCC治疗中的作用和价值还需要更多临床研究数据的支持，这也是未来研究的重要方向。
苟苗苗教授：对于可切除肝癌患者，您对术后辅助治疗有何见解？中国指南推荐了一些方案，但遗憾的是，目前尚缺乏高水平证据的支持。您在临床实践中有哪些经验可以分享？
Masatoshi Kudo教授：由于缺乏足够有力的证据，目前日本在肝切除术后尚无标准的辅助治疗方案。既往开展的IMbrave 050等辅助治疗研究未达到预期目标，因此，日本PMDA尚未批准任何药物用于肝癌术后辅助治疗。
个人认为，PD-1抑制剂单药不足以有效抑制肝内转移和微转移灶，即使联合应用PD-1抑制剂和抗血管生成药物，也未必能够完全抑制肿瘤复发。我认为，肝内转移的高峰期出现在术后1年左右，而目前研究中阿替利珠单抗和纳武利尤单抗的辅助治疗持续时间均为1年，这意味着仍有部分潜在的肝内转移灶在未接受治疗的情况下度过了这段高危期。
据我所知，HAIC辅助治疗目前正在中国进行III期临床试验。但在日本，HAIC的应用并不广泛，您能否介绍一下中国目前辅助治疗的应用情况？您对HAIC有什么看法？
苟苗苗教授：目前，HAIC被中国临床指南推荐作为肝癌术后辅助治疗方案之一。但我认为，辅助治疗的关键在于抑制肿瘤微环境和清除残留的微小病灶。全身治疗，例如应用PD-1抑制剂或TKI，可能会是未来辅助治疗发展的重要方向。目前正在开展的III期肝癌辅助治疗临床研究包括CheckMate 9DX、JUPITER-04等研究。
Masatoshi Kudo教授：当前，辅助治疗领域确实缺乏高水平的循证医学证据。我个人非常看好围手术期治疗策略，即新辅助治疗联合辅助治疗，这可能会是未来肝癌治疗的突破口。
苟苗苗教授：近年来，越来越多的研究开始关注围手术期治疗，并探索免疫治疗在其中的应用价值。HCC治疗领域还有很多未知的挑战，我们还有很长的路要走。
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