2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）于12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。该会议汇聚了全球约1万名临床医生和专家，是规模最大、最具影响力的乳腺癌研究盛会。
本次大会上，由中国医学科学院肿瘤医院马飞教授牵头的研究入选大会报告（PS8-01）[1]，在国际舞台唱响中国好声音。【肿瘤资讯】第一时间连线马飞教授进行专访，畅谈“best-in-class”血脑屏障穿透性HER2抑制剂ZN-1041在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的应用与未来发展方向。
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授
肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室主任
分子肿瘤学全国重点实验室 PI、国家重点研发计划首席
Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编
Lancet 全球乳腺癌专委会成员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长
中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
博鳌肿瘤创新研究院理事长
马飞教授：近年来，针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的抗HER2治疗已经取得了巨大进展，患者的治愈率提高，总生存期（OS）也有所延长。尽管如此，部分患者仍可能发展至疾病晚期阶段。对于这些晚期患者，虽然OS得到了显著延长，但发生脑转移的风险也随之增加。因此，HER2阳性乳腺癌脑转移（BCBM）的患者，目前仍是临床上治疗的难点。
目前针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗策略，包括药物治疗、放疗以及手术治疗等多种手段。尽管这些治疗方法取得了一定效果，但仍存在许多不足。例如，手术等局部治疗手段可能导致神经系统损伤，严重影响患者的生理功能和生活质量；放疗引发的长期认知功能障碍对患者造成的极大困扰。在药物治疗领域，尽管已有化疗药物和靶向治疗药物可供选择，但它们在治疗过程中面临诸多挑战。首先，这些药物难以穿透血脑屏障，即便部分药物能够穿透，其在脑脊液中的浓度也远低于血液中的浓度，导致颅内病灶的控制率和有效率明显低于颅外。这一现象是众多患者因脑转移进展而治疗失败甚至死亡的重要原因。脑转移是内脏转移中最严重的形式之一，患者的五年生存率极低，仅为个位数。因此，脑转移的治疗是目前全球亟待解决的临床难题。
马飞教授：ZN-1041是新一代高选择性HER2靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在临床治疗中，由于其高选择性和良好的血脑屏障穿透能力，为HER2阳性乳腺癌患者带来了显著的临床进展。ZN-1041的主要优势体现在以下几个方面。
第一方面，ZN-1041具有良好的血脑屏障穿透能力，这对于颅内肿瘤病灶的控制具有重要意义。鉴于HER2阳性乳腺癌患者脑转移的比例逐年上升，且现有治疗手段存在不足。ZN-1041通过其优化的分子结构设计，有效规避了药物外排作用机制，从而在颅内实现了较高的有效浓度。这一特性使得ZN-1041在颅内肿瘤治疗中能够达到更为显著的疗效。
第二方面，ZN-1041作为一种高选择性的HER2靶向治疗药物，与其他泛靶点药物相比，ZN-1041在治疗过程中显著减少了非靶点相关的不良反应，例如抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗引起的腹泻等。这种高选择性降低了对正常组织的非特异性毒性，为患者提供了一个更安全的治疗方案。同时，其不良反应的降低使得治疗剂量可以进一步增加，这种剂量的增加从另一个层面上提高了抗肿瘤活性。
第三方面，ZN-1041展现了一定程度的克服耐药性的潜力。在早期临床研究中，研究者率先采用了大分子单克隆抗体与小分子TKI联合治疗的策略。这种联合治疗策略能够产生协同的抗肿瘤效应，使得脑转移和颅外转移的疗效同步提升。ZN-1041因其独特的特性，在治疗脑转移中具有很好的疗效。另一方面，通过大分子单克隆抗体与小分子TKI的联合使用，能够相互促进两者的疗效。这种联合不仅增强了大分子抗体的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，还提高了内吞作用，从而产生了持续的协同抗肿瘤作用，进一步提升了疗效。因此，从一定程度上讲，ZN-1041能够克服以往单一靶点靶向治疗药物所带来的临床耐药问题。
最后一个方面，ZN-1041的低不良反应特性对于提高患者的依从性至关重要，这使得长期治疗成为可能。患者依从性的提升对于实现长期治疗策略至关重要，这不仅可能延长患者的OS，还能提高其生活质量。实现了让患者活得更长，活得更好。基于以上特征，ZN-1041在未来的HER2阳性乳腺癌，特别是伴有脑转移患者的治疗中将发挥重要作用。
马飞教授：在去年的ASCO大会上，已初步报告了十几例患者的积极结果。今年的SABCS会议上，进一步公布了40例脑转移患者的详细数据。这些数据支持了ZN-1041作为突破性疗法且获得了国家药政部门批准，也为我们提供了进一步的临床治疗洞见。今年SABCS上报告的数据涵盖了以下几个关键方面。
第一，我们观察到单克隆抗体联合ZN-1041与卡培他滨的治疗方案在40例晚期BCBM的患者中显示出显著的疗效。颅内疾病控制率（DCR）达到了64.9%，其中24%的患者实现了肿瘤的完全缓解（CR）。在34例符合肿瘤评估标准的BCBM患者中，颅外及全身的客观缓解率（ORR）达到73%，表明在颅外脑转移以外的病灶控制上也取得了良好的效果。颅内DCR达到了91.9%，而整体DCR达到了100%，这表明了ZN-1041在全身疾病控制方面展现出全面而持久的控制能力。第二，在无进展生存期（PFS）方面，颅内中位PFS达到了17.4个月，这是既往在脑转移患者中难得一见的良好结果，显著延长了这类患者的疾病控制时间和临床获益时间。全身中位PFS为14个月，相较于现有治疗策略，这一结果显著改善了患者的生存获益。第三，在药代动力学方面，ZN-1041在整个给药期间，颅内血药浓度维持在IC90以上，确保了在颅内持续高效的抗肿瘤活性。此外，脑脊液与血浆的浓度比达到了4.9，表明ZN-1041在中枢神经系统中具有高效的分布能力，有效填补了以往抗HER2治疗在脑转移穿透力不足的缺陷，改善了脑转移患者的疗效。第四，在安全性方面，ZN-1041的更新数据显示，未观察到任何三级及以上的腹泻或严重皮疹病例，这两个不良反应是以往小分子TKI治疗中困扰临床患者的主要问题。在ZN-1041治疗中，三级及以上的腹泻和皮疹的发生率均低于20%，且主要与化疗药物相关，包括胆红素和肝酶的升高。
与目前同类的抗HER2治疗方案相比，例如图卡替尼联合治疗或T-DM1治疗。ZN-1041展现了其差异化的优势。第一，ZN-1041是为数不多的在颅内疗效上PFS超过全身疗效的药物。这一特点有效解决了现有疗法在颅内病灶控制方面的不足。第二，ZN-1041通过其全面的作用机制，实现了对颅内和颅外病灶的共同控制，从而对全身肿瘤实现了有效的管理。第三，ZN-1041的低毒性特征使得患者能够长期接受治疗。这种长期的治疗方案不仅提高了患者的治疗依从性，也显著改善了患者的生活质量。基于以上特点，我们认为ZN-1041具有成为HER2阳性晚期乳腺癌患者，尤其是伴有脑转移患者同类最佳药物的潜力。
马飞教授：HER2靶点在乳腺癌治疗中非常重要。对于多种实体肿瘤，如肺癌、胆管癌以及膀胱癌等，也是一个关键的治疗靶点。因此，HER2靶向治疗在乳腺癌领域的进展具有深远的意义。一方面，这些进展显著提升了HER2阳性乳腺癌患者的整体诊疗效果。另一方面，对于其他HER2阳性肿瘤，包括肺癌和胆管癌等，这些治疗进展也提供了重要的参考和借鉴。
在乳腺癌的系统治疗领域，我们团队计划进一步探索HER2靶向治疗的潜力。第一方面，关注HER2激活性突变的患者，这些患者虽然在HER2阴性患者中仅占比约2%-25%，但也能从抗HER2治疗中获益。抗HER2治疗药物的种类日益增多，包括抗体药物、小分子TKI以及抗体偶联药物（ADC）。每一类药物都在经历优化和新药研发的过程。例如，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都属于单克隆抗体药物；T-DM1和T-DXd属于ADC药物；ZN-1041、拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼则属于小分子TKI类药物。随着新药的不断涌现，期待这些新药能在临床上展现出更优异的疗效，甚至超越现有的药物，为HER2阳性以及HER2突变的患者提供更有效的治疗选择。第二方面，随着治疗手段的多样化，可以合理地将一种、两种甚至多种治疗策略结合起来，通过联合治疗实现优势互补。例如，这一次的Ⅰc期临床研究中，我们将大分子单克隆抗体与小分子TKI ZN-1041联合使用，同时联合卡培他滨。这种联合治疗策略不仅展现出了更佳的临床疗效，且不良反应并未叠加，保持了整体良好的安全性。
展望未来，还可以探索小分子药物与其他治疗策略的联合应用，例如与ADC药物的联合。这种联合可能通过影响HER2的内吞和泛化作用，进而影响ADC药物的疗效，这是一个值得探索的策略。目前，已有一些临床研究正在进行中，此外，也在考虑将该策略与其他治疗手段如放疗等相结合。在中国，脑转移治疗领域也进行了相关研究，在抗HER2的小分子TKI联合化疗的基础上加入放疗，取得了很好的结果。这些进展预示着未来治疗的可能性，值得期待。另外，也期待HER2靶点的研究成果能够为其他靶点的精准靶向治疗提供经验和线索，从而推动更精准的靶向治疗策略的发展。通过这些研究，希望能够为患者带来更多的获益。
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Di Zhu，Fei Ma, et al. ZN-1041, a potential best-in-class BBB Penetrable HER2 Inhibitor, has high antitumor activity in patients with Breast Cancer with CNS Metastases. 2024 SABCS abstract PS8-01.
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