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2024 SABCS | 王泽浩教授:HDAC抑制剂联合蒽环类药物促进MHC-II+三阴性乳腺癌与CD4+Trm细胞的免疫协同

12月04日
编译:肿瘤资讯
来源:SABCS官网

在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,王泽浩教授公布了最新研究结果,探讨了HDAC抑制剂(HDACi)联合蒽环类药物(如多柔比星)在治疗早期三阴性乳腺癌(eTNBC)中的潜力。


该研究揭示了肿瘤相关的MHC-II(tsMHC-II)与CD4+驻留记忆T细胞(Trm)之间的相互作用机制,并探索了如何通过这种机制增强免疫检查点抑制疗法的疗效。【肿瘤资讯】整理如下,以飨读者。

摘要ID:PS12-04

中文标题:HDAC抑制剂联合蒽环类药物激活MHC-II+三阴性乳腺癌与CD69+CD4+Trm细胞之间的相互作用,协同增强免疫治疗效果

英文标题:HDACi combined with anthracycline elicits interactions between MHC-II+ triple-negative breast cancer and CD69+CD4+Trm orchestrating synergistic immunotherapy

讲者:王泽浩 复旦大学附属肿瘤医院

研究背景

早期三阴性乳腺癌(eTNBC)缺乏有效的生物标志物来预测免疫检查点抑制治疗(ICB)的受益患者。tsMHC-II作为与免疫检查点抑制受益相关的潜在生物标志物,尽管已被提出,但其具体机制尚不清楚。

本研究通过NeoTennis临床试验队列,重点研究了tsMHC-II与CD4+ T细胞亚群之间的相互作用机制,以及如何通过联合治疗改善eTNBC患者的免疫治疗效果。

研究方法

本研究采用RNA测序(RNA-seq)、多重免疫组化(mIHC)和空间分析等技术,对肿瘤组织中的MHC表达及其在肿瘤微环境(TME)中的空间关系进行了定量分析。通过体内小鼠模型和CyTOF技术,进一步阐明了tsMHC-II与CD4+驻留记忆T细胞(Trm)在化疗-ICB联合治疗中的作用机制。此外,细胞共培养、类器官模型和T细胞模型被用来研究tsMHC-II的调控因子。

研究结果

NeoTennis试验纳入了eTNBC患者,试验分为两期:先使用蒽环类药物诱导治疗,然后依次使用纳米白蛋白结合型紫杉醇和PD-1抑制剂(特瑞普利单抗)。

通过对治疗前后活检样本的分析,研究者利用mIHC技术(标记物包括Pan-CK、HLA-A、HLA-DR、CD4、CD8、CD69、Foxp3、T-bet等)对患者进行分型。

结果显示,根据MHC-I和MHC-II在肿瘤上皮中的表达情况,可以将患者分为四个亚型。基于MHC亚型构建的ROC预测模型显示,MHC-I+MHC-II+亚型和tsMHC-II亚型的AUC值分别为0.811和0.848,而CPS值仅为0.419。

在病理完全缓解(pCR)组中,tsMHC-II的表达显著高于非pCR组,而MHC-I表达无显著差异。空间分析显示,CD69+CD4+驻留记忆T细胞(Trm)与MHC-II+肿瘤之间的空间关联最强,并且这种关系在pCR组最为显著。治疗后,pCR组的MHC-II+肿瘤和CD4+ Trm细胞比例均有所增加。

体内小鼠模型结合CyTOF分析发现,蒽环类药物治疗后,肿瘤内的CD4+ Trm细胞、Th1细胞和iNOS+巨噬细胞显著增加。当敲除肿瘤细胞中的MHC-II分子时,蒽环类药物诱导的CD4+ Trm细胞和Th1细胞的增加减少,肿瘤生长加速。相反,当在多柔比星治疗后去除CD4+ T细胞时,顺序使用抗PD-1治疗的疗效显著减弱。

这些结果表明,蒽环类药物通过上调tsMHC-II,促进CD4+ Trm细胞的产生,从而增强免疫治疗效果。

研究结论

本研究表明,eTNBC患者中高tsMHC-II表达者能够从新辅助蒽环类药物治疗序贯抗PD-1免疫检查点抑制中获得显著疗效。

蒽环类药物通过上调tsMHC-II并促进CD4+ Trm细胞的产生,增强了免疫治疗的效果。对于蒽环类药物耐药的患者,联合新辅助蒽环类药物与HDAC抑制剂可以显著提高ICB治疗的效果,为eTNBC的治疗提供了新的思路和策略。





责任编辑:肿瘤资讯-Kelly
排版编辑:肿瘤资讯-Kelly



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评论
12月05日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
在治疗早期三阴性乳腺