首页 > 文章详情

【前沿进展】细胞游离DNA片段组检测有望用于肺癌早期筛查

12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球范围内男性和女性癌症相关死亡的主要原因。尽管针对高危人群开展的年度胸部低剂量CT（LDCT）筛查在早期病灶检出方面卓有成效，可显著降低肺癌死亡率（20%-24%），且美国癌症协会（ACS）等相关指南明确推荐且已被纳入医保覆盖范围。然而，LDCT肺癌筛查在美国的实际应用率仅为5%-10%，这一比例远低于其他常规癌症筛查项目。且后续年度复查同样不理想。另有统计表明，在美国首批接受筛查的100万人中，仅有22.3%的受试者按期进行了次年LDCT复查。影响筛查依从性的因素包括对筛查获益认知不足、辐射暴露的担忧、异常发现导致的焦虑以及就医不便等。近期，美国约翰霍普金斯大学医学院研究团队在Cancer Discovery线上发表的一项研究，通过开发和验证一种基于细胞游离DNA（cfDNA）片段组（fragmentome）分析的血液检测技术来识别潜在的肺癌患者，为肺癌早期筛查提供了新的策略^[1]。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。

图片1.png

研究简介

研究团队在美国23个州的47个中心开展了一项大规模前瞻性病例对照研究（DELFI-L101，NCT04825834）。该研究共纳入958例符合2021年美国预防服务工作组（USPSTF）肺癌筛查标准的受试者，包括年龄≥50岁、累计吸烟史≥20包年且目前吸烟或戒烟≤15年的个体。所有受试者均在入组前12个月内或入组后6周内完成胸部CT检查。研究采用训练集（576例）和验证集（382例）两阶段设计，通过分析外周血中cfDNA的全基因组片段化模式，建立并验证了一项用于区分肺癌和非肺癌个体的机器学习分类器（图1）。研究人群的人口学和临床特征与美国肺癌筛查适应人群高度相似，且肺癌病例的组织学类型和分期分布与LDCT筛查研究相符。

图片2.png 图1. 研究设计

主要结果

游离DNA片段组反映肿瘤特异性染色质和基因组改变

研究团队通过低覆盖度（约3×）全基因组测序分析了训练集中504个无重叠的5MB区域（每个区域约包含80,000个片段）。结果显示，与对照组相比，肺癌患者的cfDNA片段化模式存在显著差异。在训练集中的395名对照受试者中观察到基因组范围内片段化模式的一致性，而181名肺癌患者则表现出广泛的基因组变异。通过与染色质构象捕获（Hi-C）数据比较，研究者发现，肿瘤患者的DNA片段组反映了两个组分：一个类似于非癌症个体的cfDNA谱，另一个则与肺鳞状细胞癌组织的A/B区室高度相似（图2）。这表明肺癌患者的cfDNA片段化特征代表了外周血细胞和肺癌细胞染色质区室的混合模式。

图片3.png 图2. 肺癌患者中发生的基因组变异及与染色质构象的关联分析

机器学习分类器的临床验证及性能评估

基于cfDNA片段组特征，研究团队开发了一个惩罚型逻辑回归机器学习模型。该模型整合了主成分分析得到的片段化特征、染色体臂水平变化、线粒体基因组来源的cfDNA比例，以及cfDNA片段长度的整体分布等多维数据。在临床验证集中（248例肺癌，134例对照），使用0.22作为截断值，该检测方法表现出84%的总体敏感性（95%CI：79%-88%）和53%的特异性（95%CI：45%-61%）。检测性能在不同性别、种族、年龄、吸烟状态和合并症（如COPD）亚组中保持稳定。对于不同分期肺癌的检出敏感性呈显著递增趋势：I期71%（95%CI：61%-79%），II期89%（95%CI：74%-95%），III期88%（95%CI：77%-94%），IV期98%（95%CI：91%-100%）。

经人口统计学特征校正后，在筛查人群中的总体敏感性为80%（95%CI：75%-86%），特异性为58%（95%CI：49%-66%）。在预期肺癌患病率为0.7%的筛查人群中，该检测的阴性预测值为99.8%，阳性预测值为1.3%。检测阳性者进行LDCT发现一例肺癌所需的筛查人数（NNS）为76，而阴性者的NNS为414，相对风险比为5.5（95%CI：3.4-9.1）（图3）。

图片4.png 图3. 分类器在不同分期肺癌及各个临床亚组中的诊断效能

潜在的公共卫生效益评估

研究团队采用蒙特卡洛模拟评估了该检测技术在美国肺癌筛查适应人群（约1500万人）中的潜在影响。通过设定三种使用率情景（基线、低使用率和高使用率），预测了未来5年的筛查成效。结果显示，在高使用率情景下（使用率从20%上升至50%），检出的肺癌数量可从基线的24,489例增加至100,346例，增幅达310%。I期肺癌诊断比例提高9.7个百分点，IV期肺癌比例下降8.7个百分点，预计可避免14,264例死亡。此外，每发现一例肺癌所需的LDCT筛查人数从基线情景的202人降低到139人，显著提高了筛查效率（图4）。敏感性分析表明，即使在其他假设条件下，该检测技术仍能带来显著的人群健康获益。

图片5.png 图4. 不同使用率情景下的公共卫生影响预测结果

结语

本研究通过大规模多中心临床验证，证实了基于cfDNA片段组分析的血液检测技术在肺癌早期筛查中的应用价值。该方法具有操作简便、成本相对较低且准确度高的特点，可作为LDCT筛查的有效补充，有望显著提高肺癌筛查的参与率。特别是其较高的敏感性和阴性预测值，使其成为理想的初筛工具。这一突破性研究为改善肺癌的早期诊断和降低死亡率提供了新的策略，具有重要的临床应用价值和公共卫生意义。虽然该方法仍需要在前瞻性队列研究中进行进一步验证，但其在提高肺癌筛查覆盖率和改善公共卫生结局方面的潜力已得到初步证实。

参考文献

1. Mazzone, P.J., et al., Clinical Validation of a Cell-Free DNA Fragmentome Assay for Augmentation of Lung Cancer Early Detection. Cancer Discovery, 2024: p. OF1-OF19.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147497 过期日期：2025-02-26

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

12月06日

高耀鸿

开封市中心医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上