背景
HER2阳性乳腺癌占全部乳腺恶性肿瘤的20%~25%，其中半数表达HR[2]。约45%的HER2阳性/HR阳性乳腺癌ER和PgR均阳性，也就是TPBC[3]。和HER2阳性/HR阴性乳腺癌相比，HER2阳性/HR阳性乳腺癌组织学分级更低，具有更高比例的浸润性小叶癌，更高比例的骨转移，更低比例的脑转移，总生存（OS）更优[4]。因此，TPBC可能具有独特的临床和分子特征。
HR和HER2通路的交互作用
HER对于ER信号通路具有双重影响，可通过抑制性调节因子如ER β促进ER释放，调节下游转录因子，还可直接影响ER浓度。因此HER2信号通路可能可克服内分泌治疗（ET）阻滞作用。ER也可直接或通过G蛋白相互作用间接活化HER2，影响下游HER2调节因子，并直接下调HER2表达（图1）。
图1 ER和HER2信号通路交互作用
HER2阳性/ER阳性乳腺癌的固有亚型
既往HER2阳性乳腺癌分为腔面B（LumB）和HER2-E样。HER2-E肿瘤占50%~60%， HER2-E占到HER2阳性/HR阴性肿瘤的80%，占TPBC的30%[3]。而腔面型在TPBC中比例更高。HER2阳性乳腺癌中HR和PgR的相对表达具有预后意义，HER2阳性/ER阳性/PgR阴性和HER2阳性/ER阴性/PgR阳性肿瘤预后均劣于TPBC[4]。ER和PgR的相对表达还可以影响PAM50分布，TPBC中具有更低比例的HER2-E亚型[5]。
此外，HER2阳性肿瘤中，HR还提示独特的转录组、磷酸化蛋白质组学和基因表达特征。因此，HR表达可进一步定义HER2阳性乳腺癌的分子异质性，包括ERBB2成瘾性更低。
转移性TPBC的治疗
优化ET使用
目前HER2阳性肿瘤的一线治疗推荐是化疗联合双靶抗HER2治疗。多项临床研究显示单纯HR状态还不足以预测抗HER2治疗的疗效。而在诱导化疗后的一线维持治疗阶段，ET联合抗HER2治疗较单纯抗HER2治疗带来更好结局，因此对于HER2阳性/HR阳性乳腺癌，诱导化疗后常规推荐使用ET。
ET联合抗HER2双靶治疗具有更多证据。Ⅱ期PERTAIN研究中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂（AI）的中位无进展生存期（PFS）为26.6个月，中位OS为60.2个月[6]。但是研究进行OS和亚组分析效力不足。ALTERNATIVE研究中，拉帕替尼加入曲妥珠单抗和AI后也具有更佳的中位PFS（11.0 vs 5.6个月）[7]。
Ⅱ期SYSUCC-002研究显示曲妥珠单抗+ET疗效不劣于曲妥珠单抗+化疗[8]。但是研究纳入患者肿瘤侵袭性较低，且亚组分析显示具有更短无病间歇（＜24个月）的患者未达到非劣效终点。因此一线无化疗方案还缺乏充分支持。Ⅲ期DETECT V研究中，一线至三线治疗HER2阳性患者随机接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗或ET，之后使用双靶及ET维持。中期分析显示两组PFS和OS无显著差异[9]。
因此，ET联合抗HER2治疗可带来获益，特别是在维持治疗中。但是去化疗方案依旧存在争议，临床证据有限。
靶向PI3K/AKT/mTOR通路
PI3K/AKT/mTOR通路异常可导致抗HER2治疗耐药。Ⅲ期BOLERO-1和BOLERO-3研究显示mTOR抑制剂依维莫司的加入未带来PFS获益，但是联合探索性分析显示PI3K/AKT通路异常可预测依维莫司更佳的PFS[10]。EPIK-B2研究的第1部分中，诱导化疗后Alpelisib联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗携带PIK3CA突变的患者客观反应率（ORR）为50%，临床获益率（CBR）100%[11]。
PIK3CA突变是ET耐药的生物标志物，而PIK3CA突变在LumA肿瘤中较LumB、HER2-E和基底样（BL）肿瘤中更为富集。考虑到TPBC中具有更高比例的LumA肿瘤，靶向PI3K/AKT通路可能在TPBC中具有更佳获益。然而在BOLERO-1研究中，HR阴性患者比HR阳性患者获益更多[10]。因此还需要更多生物标志物来优化靶向PI3K/AKT/mTOR通路药物的使用。正在开展的EPIK-B2和ALPHABET研究有望进一步发现预测生物标志物。
CDK4/6抑制剂
PATRICIA研究显示哌柏西利可为TPBC患者带来获益[12]。目前DETECT V和PATINA等一线治疗研究正在进行。
HER2阳性/HR阳性乳腺癌的基因组特征
关于多组学工具的探索正在进行。HER2DX结合了临床和分子因素，在HER2阳性乳腺癌中显示出早期预后和预测价值。PerELISA研究中，ERBB2 mRNA评分可预测病理完全缓解（pCR）率[13]。但是尚无晚期乳腺癌数据。
HR表达可影响基因表达特征，因此HR可提示不同PAM50亚型。PATRICIA和MonarchHER等研究中，腔面亚型肿瘤患者接受CDK4/6抑制剂具有更好获益。目前Ⅲ期HARMONIA研究正在进行，探索是否HER2-E可预测哌柏西利活性。
抗体偶联药物（ADC）
ADC显著改善了HER2阳性乳腺癌患者预后。T-DXd显示出优于T-DM1的疗效，且不同HR患者结果无差异[14]。因此对于HER2阳性/HR阳性患者来说，T-DXd应作为优选二线治疗。目前尚无ADC联合ET的治疗数据，有必要开展临床研究。
结论
TPBC显示出独特的生物学特征，ET有效，而化疗敏感性有限，预后较好。理解HER和HR的交互作用是TPBC特异性治疗的关键。靶向抗HER2药物耐药相关通路和ET的联合可能可进一步改善患者结局。基因组学和多组学工具有助于进一步明确HER2阳性肿瘤生物学，优化靶向药物和ADC的应用。还需要更多研究确定患者筛选和疗效预测生物标志物，以进行个体化治疗。
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