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地舒单抗突破乳腺癌骨转移所致骨痛及骨量流失困局，保障患者后续抗肿瘤治疗安然无虞

10月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性乳腺癌占60%-80%^[1]。绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的骨转移管理具有特殊的复杂性。一方面，内分泌治疗因其较好的疗效兼具安全性，是激素受体阳性进展期乳腺癌重要、优先的治疗策略，可显著改善患者预后；另一方面，卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂导致的骨量快速流失成为影响患者长期获益的重要因素^{[2, 3]}。研究显示，接受联合内分泌治疗的绝经前患者年骨量流失率可达8%，远高于自然绝经过程（2-3%）。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，此类患者的中位生存期显著延长，这使得骨健康管理在维持长期生存获益中的作用愈发重要。然而，当前临床实践中对内分泌治疗相关骨量流失（CTIBL）的预防和管理仍存在明显不足。本期分享了一例乳腺癌骨转移患者治疗经过，并予以点评，共同探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。

病例介绍

基本信息：

女，42岁

病史摘要：

患者以“右髋部疼痛2月”为主诉入院。患者于2022年因右乳癌行改良根治术，术后病理：浸润性导管癌（pT2N2M0），ER 90%（+），PR 85%（+），HER2（-），Ki-67 25%。术后给予TC方案（多西他赛+环磷酰胺）化疗6程，后续开始内分泌治疗：醋酸戈舍瑞林3.6mg/月皮下注射联合来曲唑2.5mg qd口服，同时加用哌柏西利125mg qd。治疗期间定期监测卵巢功能抑制状态，血清雌二醇维持在绝经后水平（<73.4pmol/L）。治疗1年时复查提示病情稳定。2024年1月开始出现右髋部疼痛，初期仅在活动后出现，休息可缓解，后逐渐加重，夜间明显，同时出现间断性发热。

个人史、家族史、既往史：

无殊。

体格检查：

ECOG评分1分，右髋部压痛阳性，屈伸活动受限。

实验室检查：

血常规、肝肾功能基本正常；CEA 35.6 ng/mL（↑），CA15-3 65 U/mL（↑）；ALP 268 U/L（↑），血钙2.56 mmol/L（↑）；β-CTX 1.46 ng/mL（↑），P1NP 156 ng/mL（↑）；雌二醇52.6 pmol/L，FSH 28.5 IU/L。

骨密度检查（DEXA）：

腰椎（L1-L4）T值-3.2，股骨颈T值-2.8，较基线（T值分别为-1.2和-0.8）明显降低。

影像学检查：

骨显像示：右髋臼、腰椎（L2、L4）、左肋骨（第6、8肋）多发放射性浓聚灶。PET-CT证实为骨转移（SUVmax 6.8-8.2），未见内脏转移。MRI检查结果显示右髋臼骨质破坏，周围软组织水肿。

诊断：

宫颈鳞癌 rT2bN0M1（IVB期）。

治疗经过：

经多学科讨论，考虑疾病进展，同时合并严重骨质疏松，治疗方案做如下调整：将哌柏西利更换为阿贝西利150mg bid，继续戈舍瑞林+来曲唑内分泌治疗。同时立即启动骨保护治疗：地舒单抗120mg q4w皮下注射，碳酸钙D3片（钙600mg+维生素D3 400IU）bid，骨化三醇0.25μg qd。对右髋臼转移灶行立体定向放疗（SBRT，30Gy/5f）。

治疗1个月后，患者疼痛明显缓解（VAS评分由7分降至2分），发热症状消失。3个月评估：肿瘤标志物显著下降（CEA 12.3 ng/mL，CA15-3 28 U/mL），β-CTX降至0.62 ng/mL，骨显像示骨转移灶部分硬化。6个月后随访结果示：原有骨转移灶稳定，未见新发病灶，骨密度较前改善（腰椎T值-2.6，股骨颈T值-2.2）。患者生活质量明显改善，已恢复轻度工作。

病例点评

我国每年乳腺癌的发病例数位居全国高发恶性肿瘤第5位，且位居女性恶性肿瘤发病率的首位，对社会与家庭造成了极大的经济负担。乳腺癌根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态、人表皮生长因子受体 2（HER2）是否突变以及细胞分子状态可以分为不同的亚型，分别是 Luminal A（HER2 阴性、ER 阳性、PR 阳性且高表达、Ki-67 低表达）、 Luminal B（HER2 阴性、ER 阳性、PR 低表达或阴性、Ki-67 高表达）、HER2 阳性/激素受体（HR）阴性（HER2 阳性、ER 阴性、PR 阴性、Ki-67 任何状态）、HER2 阳性/HR 阳性（HER2 阳性、ER 阳性、PR 任何状态、Ki-67 任何状态）以及三阴性（ER、PR 以及 HER2 均为阴性）。其中，HR阳性的患者基数最大，约占所有乳腺癌患者的70%。ER和PR是参与乳腺癌生长途径最重要的两类 HR，ERα是一种类固醇激素受体和转录因子，可以通过上调类固醇孕激素受体 PR，从而与雌激素结合，调节乳腺癌细胞的发生发展^[4]。本例绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的诊疗经过深刻揭示了内分泌治疗时代骨健康管理的重要性和复杂性。绝经前患者接受卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂治疗会导致骨代谢失衡，这一过程涉及多重机制：首先，雌激素水平的急剧下降直接影响破骨细胞与成骨细胞的平衡，导致骨吸收显著增加；其次，芳香化酶抑制剂通过抑制外周雌激素合成进一步加重骨量流失；第三，CDK4/6抑制剂虽然显著提高了疗效，但其骨髓抑制作用可能通过影响骨髓微环境间接影响骨代谢^[5]。研究表明，这种多重打击可导致患者在治疗初期每年流失高达8-10%的骨量，远超自然绝经过程。

本例患者的转归凸显了早期干预的重要性。从临床路径来看，理想的骨健康管理应从内分泌治疗伊始就纳入考量。ABCSG-12研究证实，绝经前患者在接受卵巢功能抑制治疗时即启动骨保护措施，可将骨量流失风险降低约65%^[6]。而本例患者在出现临床症状后才开始骨保护治疗，这种被动应对策略导致患者不仅发生了骨转移，还出现了严重的骨质疏松。这一教训提醒我们，对于接受强效内分泌治疗的绝经前患者，骨保护治疗应前移至治疗早期。在治疗策略的选择上，本例采用了多靶点联合治疗方案。地舒单抗（安加维）作为是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL）,抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。2010年5月欧盟委员会批准本品用于女性骨质疏松症和前列腺癌患者激素抑制相关骨丢失的治疗，还用于目前其他治疗方法无效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的风险。D-CARE研究虽然未能证实地舒单抗能改善早期乳腺癌患者的无病生存期，但其预防骨相关事件的效果得到充分验证^[7]。特别是在既存在骨转移又面临CTIBL风险的患者中，规范使用地舒单抗可带来双重获益：一方面预防骨相关事件，另一方面通过抑制破骨细胞活性延缓骨量流失。最新研究还发现，RANKL抑制可能通过调节骨髓微环境中的免疫细胞产生潜在的抗肿瘤效应。

特别指出的是，本例采用了多维度的评估体系。骨转换标志物的动态变化不仅反映了治疗反应，还可能预示预后。β-CTX的显著下降（从1.46 ng/mL降至0.62 ng/mL）提示骨保护治疗取得了良好效果。同时，骨密度的改善（T值提升0.6个标准差）验证了治疗方案的合理性。研究表明，骨转换标志物的正常化与更好的预后相关，建议将其作为疗效监测的常规指标。

不良反应的管理同样需要个体化策略。本例患者在阿贝西利联合内分泌治疗过程中可能面临多重骨髓抑制风险，这要求在维持治疗强度的同时，注意防范骨髓功能损害。低钙血症是地舒单抗治疗中需要特别关注的不良反应，规范的钙剂和维生素D补充至关重要。从长期管理角度出发，激素受体阳性乳腺癌患者往往需要长期内分泌治疗，这使得骨健康管理成为贯穿始终的重要内容。建议每3-6个月进行一次骨代谢评估，包括骨转换标志物、骨密度和生活质量量表等。同时，应建立规范的随访体系，动态调整治疗方案，确保长期获益。

综合而言，绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的骨健康管理应贯穿治疗全程，从内分泌治疗开始即应考虑骨保护策略。及早启动地舒单抗不仅能预防CTIBL，还可能通过影响骨微环境改善预后。在精准治疗时代，骨转移的防治已不仅是支持治疗的范畴，而是整体治疗策略的重要组成部分。只有建立完善的预防、监测和干预体系，才能最大程度地改善患者预后，实现长期获益。

参考文献

1. Shah, A.N., et al., Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer in Young Women: Emerging Data in the Era of Molecularly Targeted Agents. Oncologist, 2020. 25(6): p. e900-e908.
2. Gong, C., et al., Efficacy and safety of everolimus in Chinese metastatic HR positive, HER2 negative breast cancer patients: a real-world retrospective study. Oncotarget, 2017. 8(35): p. 59810-59822.
3. Rugo, H.S., et al., Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol, 2016. 34(25): p. 3069-103.
4. Li, Z., et al., The Role of Progesterone Receptors in Breast Cancer. Drug Des Devel Ther, 2022. 16: p. 305-314.
5. Patel, T.I., et al., A review of trilaciclib, a first-in-class cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, for the management of metastatic small-cell lung cancer. Medicinal Chemistry Research, 2024. 33(10): p. 1757-1768.
6. Gnant, M., et al., Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol, 2011. 12(7): p. 631-41.
7. Coleman, R., et al., Adjuvant denosumab in early breast cancer (D-CARE): an international, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2020. 21(1): p. 60-72.

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排版编辑：肿瘤资讯-Shiro