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晚期乳腺癌骨转移患者治疗优选：地舒单抗达成疗效与生活质量的双获益提升

10月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）因其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的特点而闻名。尽管TNBC的骨转移发生率（约35%）低于激素受体阳性乳腺癌，但其骨转移进展迅速，预后较差。研究显示，TNBC骨转移患者的中位生存期仅为14-16个月，显著短于其他亚型。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗体偶联药物（ADCs）的应用，TNBC的治疗格局发生显著变化。然而，化疗仍是该类患者的重要治疗手段，化疗相关的骨髓抑制和骨量流失问题不容忽视。本期分享了一例TNBC骨转移患者治疗经过，并予以点评，共同探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。

病例介绍

基本信息：

女，42岁

病史摘要：

患者以“左乳结节伴腋窝肿块3月”为主诉就诊。患者于2023年3月自查发现左乳外上象限肿块，质地坚硬，无压痛。其后发现左腋窝可及肿大淋巴结。

既往史：

患者绝经前，月经规律，既往体健，否认家族肿瘤史。

体格检查：

左乳外上象限可及约4×3cm肿块，质硬，边界欠清，活动度受限；左腋窝可及多枚肿大淋巴结，最大者约2cm，质韧。

影像学检查：

乳腺钼靶：左乳外上象限见不规则高密度肿块，边缘毛刺，BI-RADS 5级。超声示：左腋窝多枚低回声结节，最大者2.1×1.8cm。胸腹部CT、全身骨显像未见转移征象。

穿刺活检病理：

左乳浸润性导管癌（III级），免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（-），Ki-67 80%，EGFR（+），CK5/6（+），Androgen Receptor（-）。PD-L1（SP142）阳性（IC 60%）。

基因检测：

BRCA1突变，无其他致病性突变

实验室检查：

血常规、肝肾功能正常，ALP 86U/L，血钙2.32mmol/L，β-CTX 0.42ng/mL。

诊断：

左乳浸润性导管癌（cT2N1M0，IIB期），三阴性，BRCA1突变。

治疗经过：

考虑患者为BRCA1突变的三阴性乳腺癌，采用含铂类方案进行新辅助化疗：多西他赛+卡铂AUC5+帕博利珠单抗，每3周一次。4个周期后评估：原发灶缩小不明显（降幅约20%），遂调整为吉西他滨1000mg/m²+卡铂AUC5方案。完成6个周期新辅助治疗后行改良根治术，术后病理示：残留浸润性导管癌（2.8cm），淋巴结转移（4/16），Miller-Payne分级G2。术后继续帕博利珠单抗维持治疗。

治疗期间，患者出现3次严重骨髓抑制（4级中性粒细胞减少），频繁使用G-CSF支持治疗。化疗期间未进行骨密度监测和骨代谢评估。2024年1月开始出现进行性腰痛，伴活动受限。

急查腰椎MRI示：L3椎体病理性骨折，椎体高度塌陷约40%；全身骨显像：L3、T10、T12椎体及右髂骨多发放射性浓聚灶。实验室检查：血钙2.65mmol/L（↑），ALP 326U/L（↑），β-CTX 1.86ng/mL（↑），PTHrP 8.6pmol/L（↑）。骨密度检查：腰椎T值-3.2，股骨颈T值-2.8。

经多学科会诊，考虑疾病进展，更换抗肿瘤治疗为戈沙妥珠单抗。同时进行L3椎体成形术，术后开始骨保护治疗：地舒单抗120mg q4w皮下注射，配合钙剂和维生素D补充。2个周期后评估：原发灶稳定，骨痛明显改善，β-CTX降至0.92ng/mL。随访4个月，患者未出现新的骨相关事件，ECOG评分维持在1-2分。

病例点评

随着科技进步和治疗方案不断完善，约90%的乳腺癌患者在早期诊断和综合治疗下被成功治愈，但仍有10% 左右的晚期乳腺癌患者会因发生癌细胞转移或耐药，导致治疗效果不佳甚至死亡。在转移性乳腺癌病例中，骨骼是首个显示转移迹象的器官，转移至骨骼的病例占45%，远超肺（19%）、肝（5%）和大脑（2%），且在超过 2/3 的骨转移病例中，肿瘤细胞会继发转移至其他器官，最终导致患者死亡^[1]。一项对 270 例 4 种不同分子分型乳腺癌患者的回顾性分析显示，luminal A 型、 luminal B 型、HER2 阳性型和 TNBC 患者确诊骨转移后的中位生存时间分别为 31，29，20 和 12 个月；5 年生存率分别为 23.1%，21.9%，13.0%和 9.7%^[2]。虽然 TNBC 骨转移发生率最低，但该分子分型乳腺癌骨转移患者生存期最短，预后最差。本例TNBC患者的诊疗过程凸显了化疗背景下骨转移管理的复杂性。研究表明，BRCA1功能缺失不仅影响DNA修复，还可能通过调控RANK/RANKL信号通路影响骨代谢^[3]。最新研究发现，BRCA1突变携带者骨质疏松风险增加更高，这为早期干预提供了理论依据^[4]。

化疗相关骨损伤是一个容易被忽视的问题。本例患者在含铂化疗期间出现严重骨髓抑制，频繁使用G-CSF，这些因素都可能加速骨量流失。研究显示，化疗可通过多种机制影响骨代谢：直接抑制成骨细胞功能、促进破骨细胞活化、影响性腺轴功能等。特别是在绝经前患者中，化疗导致的卵巢功能抑制会加重骨量流失。免疫检查点抑制剂的应用为TNBC治疗带来新的希望，但其对骨代谢的影响尚未完全明确。有研究提示，PD-1/PD-L1通路可能参与骨免疫微环境的调节。在本例中，帕博利珠治疗期间出现骨转移，这提醒我们即使在免疫治疗时代，骨转移的预防和监测仍不容忽视。

当骨转移发生时，由于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨重吸收发生失衡，导致 2 种骨损伤的类型，分别为成骨性骨转移和溶骨性骨转移。溶骨性骨转移则是乳腺癌骨转移的主要类型。该患者骨转移的一个显著特点是PTHrP水平升高。PTHrP是乳腺癌骨转移的重要介质，其通过促进破骨细胞活化和钙离子释放，作用于癌细胞，进一步刺激骨转移的进展，形成溶骨性“恶性循环”^{[5, 6]}。因此，PTHrP可能成为预测骨转移的潜在标志物。

在治疗策略选择上，本例体现了多模式治疗的重要性。戈沙妥珠单抗作为新型ADC药物，不仅对原发灶有效，研究显示其对骨转移灶也具有一定活性。联合使用地舒单抗（安加维）不仅能预防SREs，还可能通过调节骨微环境产生协同效应。最新研究提示，RANKL抑制可能通过影响免疫微环境增强免疫治疗效果。

对于TNBC患者，建议在化疗开始前进行基线骨密度评估，并定期监测骨代谢标志物。对于高危患者（如BRCA突变、绝经前、频繁使用G-CSF等），应考虑预防性使用骨保护药物。研究显示，早期干预可使骨相关事件风险降低约45%。生物标志物的监测对指导治疗具有重要意义。除传统的骨转换标志物外，新型标志物如循环肿瘤细胞（CTCs）、microRNAs等可能为骨转移的早期预警提供新的工具。研究发现，某些特定的CTC亚群与骨转移倾向性相关，这为个体化预防策略的制定提供了方向。

TNBC骨转移的管理需要基于分子分型特征，建立贯穿全程的防治体系。在化疗期间应重视骨健康监测，对高危患者及时进行干预。同时，随着新型药物的不断涌现，如何优化联合治疗策略、监测治疗反应，都需要更多的临床研究来探索。只有将骨转移管理真正融入TNBC的精准治疗体系，才能最大程度地改善患者预后。

参考文献

1. Brown, D., et al., Phylogenetic analysis of metastatic progression in breast cancer using somatic mutations and copy number aberrations. Nat Commun, 2017. 8: p. 14944.
2. 崔军威 , 刘., 胡艺冰 , 杨子健 , 付阳 , 高睿 , 何劲松 , 韦伟, 乳腺癌骨转移患者的临床病理特征与预后分析. 中华乳腺病杂志, 2020.
3. Sigl, V., L.P. Jones, and J.M. Penninger, RANKL/RANK: from bone loss to the prevention of breast cancer. Open Biology, 2016. 6(11): p. 160230.
4. do Valle, H.A., et al., Bone health after RRBSO among BRCA1/2 mutation carriers: a population-based study. J Gynecol Oncol, 2022. 33(4): p. e51.
5. Kingsley, L.A., et al., Molecular biology of bone metastasis. Mol Cancer Ther, 2007. 6(10): p. 2609-17.
6. Waning, D.L. and T.A. Guise, Molecular mechanisms of bone metastasis and associated muscle weakness. Clin Cancer Res, 2014. 20(12): p. 3071-7.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro