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晚期肾癌治疗难度升级，全程贯彻使用骨保护剂可应对更多骨转移潜在挑战

10月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾脏恶性肿瘤，约35%的患者在疾病进展过程中会发生骨转移。与其他实体瘤不同，RCC骨转移往往表现为溶骨性和成骨性混合改变，这种特殊性为临床治疗带来了挑战。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，晚期RCC患者的中位生存期已延长至30个月以上。然而，骨转移仍是影响预后的重要因素，研究显示骨转移患者的中位生存期比无骨转移者缩短约50%。此外，RCC骨转移具有出血倾向，骨相关事件（SREs）发生率高达70%以上，严重影响患者生活质量^[1]。因此，在多靶点治疗时代，如何优化骨转移的管理策略显得尤为重要。本期分享一例肾细胞癌骨转移患者治疗经过，共同探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。

病例介绍

基本信息：

男，56岁

病史摘要：

患者因“右腰部疼痛伴间断肉眼血尿3月”就诊。患者于2023年6月无明显诱因出现右腰部胀痛，伴有间断性肉眼血尿，未予重视。其后疼痛逐渐加重，并出现乏力、纳差、体重下降（3月内减轻5kg）。在充分术前准备后行右肾根治性切除术，手术顺利。病理诊断：右肾透明细胞癌（核分级：WHO/ISUP 3级）。

既往史：

“十二指肠溃疡”病史10年，间断服用质子泵抑制剂。

体格检查：

ECOG评分1分，右上腹部可及一大小约8×7cm肿块，质硬欠光滑，轻度压痛。

影像学检查：

腹部增强CT示右肾上极巨大肿块（8.5×7.2×6.8cm），呈不均匀强化，邻近肾周筋膜受累；胸部CT未见明显转移灶。MRI检查结果示：L2椎体、右侧髂骨及骶骨多发异常信号，T1WI呈混杂信号，增强扫描呈不均匀强化；椎管未见受压。PET-CT证实为骨转移（SUVmax 12.6-15.8）。

实验室检查：

血常规：WBC 6.8×109/L，HGB 98g/L（↓），PLT 386×109/L（↑）；血生化：ALT 45U/L，AST 52U/L，ALP 268U/L（↑），γ-GT 125U/L（↑），LDH 386U/L（↑），血钙2.58mmol/L（↑），白蛋白34g/L（↓）。凝血功能：PT 15.2s（↑），APTT 42s（↑），D-二聚体2.8mg/L（↑）。

免疫组化：

PAX-8（+），CD10（+），CK（+），Vimentin（+）。

基因检测：

VHL基因突变，PBRM1缺失。

诊断：

右肾透明细胞癌；骨转移。

治疗经过：

术后1周复查血常规示HGB 85g/L、PLT 412×10⁹/L，考虑患者存在贫血和高凝状态，给予促红细胞生成药物及低分子肝素钙抗凝治疗。根据IMDC预后分组（中危组），选择舒尼替尼50mg/d（4/2方案）作为一线靶向治疗。同时开始骨保护治疗：地舒单抗120mg q4w皮下注射，配合钙剂和维生素D补充。

治疗2个月时复查提示原发灶手术区及肺部未见转移，但骨转移灶出现进展，L2椎体后缘局部破坏加重，椎管受压明显，同时出现左下肢放射痛（VAS评分6分）。遂调整治疗方案：予以L2椎体姑息性放疗（30Gy/10f），同时将TKI更换为卡博替尼60mg qd口服。放疗结束后疼痛明显缓解。治疗4个月时出现D-二聚体进一步升高（4.2mg/L）和血小板减少（62×109/L），考虑药物相关性不良反应，将卡博替尼减量至40mg qd。同期复查骨显像提示原有骨转移灶趋于稳定，未见新发病灶。实验室检查示骨转换标志物较前下降：β-CTX降至0.82ng/mL，P1NP降至86ng/mL。

随访6个月，患者骨痛控制良好，未再发生新的SREs，ECOG评分维持在1分。复查提示原发灶及骨转移灶均保持稳定，血小板计数回升至正常范围，D-二聚体降至1.6mg/L。

病例点评

恶性肿瘤骨转移会引起疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫等一系列严重影响患者生活质量的骨相关并发症，甚至缩短患者的生存期。因此，在治疗原发灶的同时，兼顾骨转移灶尤为重要。近年来，我国肾癌发病率呈现上升趋势，2020年中国的肾癌患者已经超越美国，我国成为全球肾癌发病第一大国。约30%的肾癌患者会发生骨转移，多发性转移为主^[1]。

肾癌骨转移发生机制十分复杂，可能由于肾癌细胞与骨骼微环境相互作用，继而诱导免疫细胞活化，并释放促进肿瘤细胞转移的因子。当肾癌细胞转移至骨骼处时，可释放溶骨性细胞因子（如 PTHrP、白细胞介素 11、白细胞介素 6 等），刺激成骨细胞过度表达 RANKL，而 RANKL 与破骨细胞前体细胞及破骨细胞表面的 RANK 结合后，可以导致破骨细胞的增殖以及活化，造成过度溶骨，而骨基质溶解又进一步释放促进肿瘤细胞生长的细胞因子（如 IGFs、TGF-β 等），从而形成恶性循环，继而发生破坏性的 SREs^[2]。此外，RCC骨转移病灶常伴有丰富的血管形成，这解释了其易出血的特点。

从疾病评估角度分析，本例患者初诊即存在多发骨转移，且伴有高凝状态。研究表明，RCC患者的血栓风险显著高于其他实体瘤，这可能与肿瘤细胞产生的促凝因子和血管生成因子有关。因此，在治疗策略制定时需要特别关注抗凝管理。同时，骨转移的范围和性质评估对治疗方案的选择具有重要指导意义。PET-CT不仅能早期发现骨转移，还能通过SUV值评估病灶活性，这对监测治疗反应具有独特优势。在系统治疗策略选择上，本例患者的诊疗过程反映了TKI时代骨转移管理的复杂性。舒尼替尼通过抑制VEGFR和其他靶点，不仅具有抗血管生成作用，还可能通过影响骨微环境发挥骨保护作用。然而，在本例中出现了骨转移灶的异质性进展。这种现象提示可能存在局部耐药机制，如骨微环境中的旁路通路激活。卡博替尼作为新一代TKI，其独特的MET抑制作用可能为克服耐药提供新的选择。研究显示，卡博替尼在RCC骨转移患者中的有效率可达35-40%，且对骨转移灶具有特殊的靶向作用。

骨转移相关并发症的防治是另一个关键问题。本例患者在TKI治疗同时及时启动了骨保护治疗。地舒单抗（安加维）作为一种靶向RANKL的单克隆抗体，与RANKL结合后可阻止激活破骨细胞表面的RANK，抑制破骨细胞前体细胞的分化与成熟，从而降低骨吸收，发挥抗骨转移作用。而化学制剂双膦酸盐，主要通过抑制甲羟戊酸途径使成熟破骨细胞功能下降^[3]。相比之下，地舒单抗作用位点更加前线，并可精准结合RANKL，显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动。值得注意的是，由于RCC骨转移的出血倾向，在进行椎体介入治疗前需要充分评估出血风险，必要时进行栓塞预处理。

放疗在RCC骨转移的管理中具有重要作用。虽然传统观点认为RCC对放疗不敏感，但近期研究表明，在分子靶向药物时代，放疗与TKI的联合可能产生协同效应。本例患者在出现椎管受压症状时及时行姑息性放疗，取得了良好的疼痛控制效果。这提示在精准治疗时代，多模式治疗策略的整合显得尤为重要。

从生物标志物监测角度看，骨转换标志物的动态变化可反映治疗反应。值得注意的是，由于RCC骨转移的混合型特点，单一标志物的变化可能无法完全反映病情进展。建议采用β-CTX和P1NP的联合监测，结合影像学检查进行综合评估。不良反应管理也是临床关注的重点。TKI类药物可能加重血小板减少，增加出血风险。因此，在剂量调整时需要权衡疗效和安全性。本例患者通过及时调整卡博替尼剂量，既维持了治疗效果，又确保了安全性。

RCC骨转移的规范化管理需要基于疾病的生物学特征，采取个体化的综合治疗策略。在系统治疗的选择上，应考虑药物对骨转移的特异性作用。骨保护治疗应贯穿始终，并注意与其他治疗手段的整合。同时，建立完善的随访监测体系，包括影像学评估、生物标志物检测和不良反应监测，对于优化治疗策略具有重要意义。未来，随着对RCC骨转移分子机制认识的深入和新型治疗手段的开发，有望进一步提高此类患者的预后。

参考文献

1. 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会, 肾癌骨转移临床诊疗专家共识 (2021版). 中华肿瘤杂志, 2021.
2. Sahi, C., et al., Renal cell carcinoma bone metastases: clinical advances. Ther Adv Med Oncol, 2010. 2(2): p. 75-83.
3. Kostenuik, P.J., et al., Denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, inhibits bone resorption and increases BMD in knock-in mice that express chimeric (murine/human) RANKL. J Bone Miner Res, 2009. 24(2): p. 182-95.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro