医海拾贝，汇临床经验；名家荟萃，道真知灼见。11月26日16:00-17:30，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与良医汇共同主办的【How we treat·天肿经验】系列直播会议拉开帷幕。本期直播主题为“滤泡性淋巴瘤的一线治疗方案：不同药物、多种方案，如何选择？”，由天津医科大学肿瘤医院张会来教授领衔，天津医科大学肿瘤医院李维教授担任主讲嘉宾，并特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院许彭鹏教授、天津医科大学肿瘤医院赵培起教授参与讨论。这将为滤泡性淋巴瘤（FL）的一线治疗带来全新的学术视野和颇具启发的点拨。
FL是一种起源于滤泡生发中心的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），近年来，随着新药的不断涌现，FL一线治疗领域迎来了多样化的治疗选择。而如何选择合适的治疗药物与方案，以实现FL患者临床获益的最大化，已成为业界关心的焦点。本文基于第三期会议内容，为读者呈现最前沿的学术观点和实践经验。
开场致辞
本次会议由天津医科大学肿瘤医院张会来教授主持，并发表了开场致辞。张会来教授指出为了实现FL的功能性治愈，FL一线治疗的药物选择至关重要。新药时代下，如何选择合适的一线治疗方案是大家关心的话题。因此，我们特别举办了这一系列直播项目，希望通过这一平台，大家能够收获新的知识和启发。本期会议的主题聚焦于一线治疗的选择，欢迎大家积极参与并共同探讨。
FL一线治疗的进阶之路
天津医科大学肿瘤医院李维教授围绕“早期FL的治疗模式选择”，“晚期FL的新旧治疗方式碰撞”，“老年FL患者免疫化疗与无化疗方案的对比”以及“TP53突变FL的一线治疗选择”进行了深入浅出的讲解，给予FL一线治疗的临床诊疗诸多借鉴经验。
讨论与总结
早期（1~2期）FL治疗，放疗vs化疗vs观察，如何选择患者的最适方案？
李维教授：对于局限期FL，若受累部位放疗（ISRT）或全身治疗的潜在毒性大于潜在的临床获益，部分患者可以采取观察等待方案。低肿瘤负荷的FL患者，即刻治疗相较观察等待组至下次治疗时间以及无进展生存期（PFS）显著延长。若考虑到观察等待对生活质量有负面影响，或考虑到疾病进展后患者不耐受化疗，则可选择抗CD20单抗单药治疗，延长至化疗开始时间。
许彭鹏教授：基于本中心诊疗经验，对于1~2期FL患者，在没有任何症状、肿瘤负荷较低的情况下，更多选择以观察为主。如果是单一肿块患者，则可能会选择以放疗为主的方案。对于在放疗后出现复发的患者，并且，在具备不良分子生物学特点或者后续出现疾病转化的情况下，可能会考虑单用CD20单抗进行全身治疗。至于具备压迫风险的患者，可能会选择CD20单抗或CD20单抗联合来那度胺治疗。
赵培起教授：对于年轻的患者，特别是具备治愈潜力的患者，可能会采取更为积极的治疗态度，即采取CD20单抗或超低剂量的放疗，让患者得到更好获益。
张会来教授：由于早期FL患者并不一定全部为低风险，因此建议对FL患者进行NGS检测。通过该检测可以识别具有高风险的早期患者，以避免让后续治疗决策陷入被动。如果早期患者具备BCL-6基因重排，代表该患者可能向高级别FL转化；如果具备TP53和MYC，则可能转化成大B细胞淋巴瘤。因此，需要引起警惕。与此同时，由于真正早期的FL患者相对较少，所以，进行精准的骨髓评估非常重要，以帮助进行治疗指征的精准把握。
FL的治疗方案中，新药vs传统方案，“激进”vs“保守“策略，如何抉择？
李维教授：在此分享一个病例，患者男性，36岁，确诊为（右腹股沟）非霍奇金淋巴瘤，全身多发淋巴结、肝、脾、皮肤及肌肉累及。基线情况提示，病理（右腹股沟）滤泡性淋巴瘤，I-II级；免疫组化: CD20(+)，CD19(+)，CD3(-)，CD5(-)，CD10(+)，Bcl-6(+)，Bcl-2(+)，CD23(FDC+)，CD21(FDC+)，Ki-67(20-30%+)。分期IVS期A，FLIPI2：2分（中危）；β2微球蛋白 5.62 mg/L；PET-CT提示全身多发淋巴结肿大，PET显示不同程度放射性浓聚，符合恶性淋巴瘤；临近胰腺不除外受累，伴双侧肾盂扩张积液；肝脏多发结节肿物；脾脏、腹膜、肠系膜及盆腔系膜增厚；双侧颈部及背部皮下、右侧背阔肌旁及右侧腹壁皮下多发结节，考虑恶性淋巴瘤侵犯可能性大（表1）。
表1. 治疗经过
对于FL治疗目标是延长总生存期（OS），在此基础上需要思考如何改善无进展生存期（PFS）。基于意大利FOLL-05研究可知1-2，R-CHOP方案相比R-CVP方案更能带来PFS的获益。与此同时，根据德国StiL NHL1研究可知3-4，RB方案与R-CHOP方案相比，可以显著改善PFS和至下一次治疗时间，但OS无差异。在BRIGHT研究中亦显示5，RB方案相比R-CHOP/R-CVP方案，患者的5年PFS更具优势。因此，在经过 R-CHOP 方案的诱导治疗后，该患者的病情实现了部分缓解（PR），这意味着肿瘤负荷有所下降。然而，此时该患者并未达到完全代谢缓解（CMR）的状态。鉴于这种情况，我们经过审慎考量，果断地选用了RB方案对患者展开进一步的治疗。最终，通过RB方案的有效治疗，患者成功获得了CR。值得注意的是该患者在治疗阶段出现了III度骨髓抑制。因此，对于FL的一线治疗，需要进行综合考虑，包括肿瘤负荷、侵袭性、毒性、病理，再进行治疗方案的抉择。
总之，建议对于惰性的高SUV值、肿瘤负荷大、肿瘤生长活跃的低于60岁的患者，建议以R-CHOP方案治疗为主，而老年患者可以选择苯达莫司汀联合CD20单抗。除此之外，在新药时代，根据国际多中心的GALLIUM研究可知6，奥妥珠单抗（G）联合化疗相比R-Chemo方案治疗初治FL可以带来更长的PFS，尽管不良反应会略高，但是OS无显著差异。放疗联合替雷利珠单抗＋R-CHOP方案一线治疗中国大包块FL患者的单中心、单臂、II期前瞻性研究显示，该治疗方案在中国大包块FL一线治疗中有效且安全性良好，提示这是一种颇具潜力的新兴治疗手段。
至于是否进行维持治疗，最大的疑问是维持治疗是否可以改善生存期，根据PRIMA研究可知，利妥昔单抗维持可以改善PFS。因此，对于大包块FL不论在治疗后达到CR或PR，均需进行利妥昔单抗单药的维持治疗。
张会来教授：在FL的治疗中，过度治疗的情况比治疗不足更为常见。因此，建议同道们在为FL患者选择治疗方案时，应更加谨慎，权衡风险与收益，以确保治疗方案的合理性和个体化。
许彭鹏教授：本中心目前对于FL的治疗更倾向于采用相对保守的治疗方案。在临床实践中，可以发现即使是肿瘤负荷较大的患者，采取R或者R2方案即可取得不错的治疗效果。虽然，对于肿瘤负荷大的患者，Chemo-free方案的疗效差强人意，但是，已经能够满足绝大多数FL患者的治疗需求。
赵培起教授：相对而言，FL的整体预后不错。因此，我们不能以偏概全，全部采取高危患者的治疗模式进行过度治疗。与此同时，新药时代已经到来，只有那些更为高危的患者需要思考如何进一步提升疗效，而对于80%以上的患者，传统治疗亦然足够。
从实际出发，如何综合考虑指南规范和实际临床应用？
赵培起教授：本中心目前的治疗抉择主要是依据各大临床研究以及规范、指南。在临床实践进行治疗选择时，可能还需要基于患者的特征、经济状态、自身治疗需求等综合考虑。
李维教授：在现有指南的基础上，可以根据具体临床情况进行适当调整。例如：维持治疗一般采取的是2个月进行一次单药治疗，但是，如果既往患者在化疗后发生过严重的肺感染或整体状态不佳的情况下，可以延迟至3个月进行一次治疗。
老年FL的一线方案不佳，后续二线和三线治疗方案如何选择？
许彭鹏教授：对于老年FL的一线治疗，一般主要采用R2等治疗方案。对于后续治疗，可能会选择减量或者RB方案、小剂量化疗进行治疗。此外，由于BTK抑制剂亦具备一定的活性，尤其是在高危的患者，因此，BTK抑制剂亦会成为一个治疗选择。未来，在双特异性抗体（以下简称“双抗”）更可及之后，此类药物也会发挥重要的作用。
赵培起教授：FL一线治疗不佳是一个小概率事件。作为临床医生需要了解的是患者除了高龄之外，是否还具备其他的不良预后因素。此外，不论是R-CHOP方案、RB方案、R2方案，都是既可以作为一线，亦可以作为二线的治疗方案。因此，所谓的一、二、三线用药，主要参考的是一线治疗方案的缓解持续时间。
李维教授：由于一线治疗疗效不佳的发生率低，所以患者在出现疗效不佳的情况后，需要进行病理检测，明确是否出现了转化。建议患者在一线使用苯达莫司汀联合奥妥珠单抗（BG）方案，如果疗效不佳，后续可以采用BTK抑制剂联合G或G联合来那度胺作为过渡，后续可以选择CAR-T细胞疗法或双抗。如果是一个偏侵袭性的患者，则可能在化疗方案中进行更多的考量。
FL患者伴TP53突变，一线治疗应如何选择？
许彭鹏教授：目前，对于初治的伴TP53突变的FL患者，不会进行过多的干预，但是，如果伴TP53突变的FL患者展现复发、难治的病程，则选择双抗或者CAR-T细胞疗法的可能性更大。
张会来教授：对于此类患者由于缺乏临床数据，目前主要按照规范去做。未来可能还需要进行更多的探索，进行此类患者治疗的细化。
李维教授：在双抗没有正式上市之前，对于此类患者可能会选择稍微更强的诱导方案。如果一线疗效欠佳，仍然伴有突变，并且未转化的情况下，可能会选择细胞免疫治疗。此外，基于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗经验，双抗联合靶向药物、双抗联合双抗或双抗联合CAR-T细胞疗法可能会带来类似DLBCL的疗效。
赵培起教授：参照既往治疗经验，双抗联合传统的减低强度治疗方案会有一定的疗效，只是现在欠缺相关研究证据。未来希望能够加强多中心合作，进行该领域的更多探索。
对于FL一线治疗的争议与建议
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师，医学博士，博士生导师
教育部青年长江学者，上海市青年东方英才
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
上海市医学会血液学分会青年委员会副主委
中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员
上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家
上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任
第一或通讯作者在《Cancer Cell》、《Lancet Haematology》、《Signal Transduction and Targeted Therapy》等发表论文
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科
主要从事淋巴瘤的内科诊治及基础、临床研究。主持国家自然科学基金一项，参与多项国家及省部级课题，发表SCI文章二十余篇。作为编委及执笔专家参与制定CSCO及CACA淋巴瘤诊疗指南。
中国医促会肿瘤内科学分会第二届委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤青委会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
天津市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
主要协会任职
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书
2011-2012在美国内布拉斯加大学医学中心进修
2016-2017在瑞典卡罗琳斯卡医学院进修。
在自体造血干细胞移植联合大剂量化疗治疗实体瘤领域有较丰富的经验。
第三期直播会议聚焦FL的一线治疗方案中的关键问题展开深入讨论，吸引了大量临床同行的关注和参与。12月7日，【How we treat·天肿经验】系列直播会议的第四期《2024 ASH特别期——科研与临床的转化与结合》将继续围绕FL这一常见血液系统恶性肿瘤，敬请期待！
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往期链接：
第一期：「How we treat·天肿经验」第一期丨精彩回眸：张会来教授携三位专家联袂解析最贴合临床实际的FL预后分层问题
第二期：「How we treat·天肿经验」第二期丨精彩回眸：张会来教授领衔专家团，精析FL治疗的指征与目标
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