首页 > 文章详情

【前沿进展】组蛋白H3K18乳酰化促进NSCLC免疫逃逸

2024年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。尽管免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中取得了突破性进展，但由于肿瘤微环境的复杂性和免疫抑制机制的多样性，大多数患者仍无法从中获益。肿瘤细胞代谢重编程是影响肿瘤微环境和免疫逃逸的重要因素之一，然而其具体机制尚未完全阐明。近年来，组蛋白乳酰化作为一种新型的表观遗传修饰被发现与肿瘤发生发展密切相关。近期，郑州大学第一附属医院研究团队在Cancer Research发表的一篇研究揭示了H3K18乳酰化（H3K18la）在NSCLC免疫逃逸中的作用及其分子机制，为联合代谢调控和免疫治疗提供了新的思路^[1]。【肿瘤资讯】整理主要结果，以飨读者。

图片1.png

研究简介

研究团队首先在NSCLC组织和细胞系中观察到泛赖氨酸乳酰化（pan Kla）和H3K18la水平显著升高，并与患者预后不良相关。进一步研究发现，通过抑制糖酵解可降低NSCLC细胞中的H3K18la水平，并恢复共培养的CD8+ T细胞功能。机制研究揭示，H3K18la直接激活核孔复合体蛋白POM121的转录，后者通过促进MYC核转位上调PD-L1表达。在小鼠NSCLC模型中，联合使用糖酵解抑制剂和抗PD-1抗体显著增强了CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，抑制肿瘤生长。

主要结果

H3K18la水平升高与NSCLC患者预后不良相关

研究团队首先分析了125例NSCLC患者和58例正常对照组织的临床样本。免疫组化和蛋白质印迹结果显示，NSCLC组织中pan Kla和H3K18la水平显著高于正常组织。统计分析发现，H3K18la水平与肿瘤分期和T分期呈正相关，提示H3K18la可能是NSCLC预后不良的标志物（图1）。进一步研究发现，NSCLC细胞系中的pan Kla和H3K18la水平也显著高于正常支气管上皮细胞系BEAS-2B。这些结果表明，H3K18la水平升高可能与NSCLC的发生发展密切相关。

图片1-1.png 图1 pan Kla和 H3K18la 水平的升高与 NSCLC 患者的不良预后有关

抑制糖酵解降低H3K18la水平并恢复CD8+ T细胞功能

为探究H3K18la在NSCLC免疫逃逸中的作用，研究者使用糖酵解抑制剂2-DG和草酸盐处理NSCLC细胞。结果显示，这两种抑制剂均能显著降低细胞内乳酸含量和H3K18la水平。同时，敲低乳酸脱氢酶A（LDHA）和B（LDHB）也能达到类似效果。在体外共培养实验中，抑制糖酵解或敲低LDHA/B可显著增强CD8+ T细胞的增殖能力和效应功能，如增加颗粒酶B（GzMB）和干扰素γ（IFN-γ）的表达）（图2）。

图片2.png
图2 抑制NSCLC细胞中的糖酵解降低H3K18la水平可恢复CD8+ T细胞功能

在小鼠NSCLC模型中，LDHA/B双敲低显著抑制了肿瘤生长，增加了肿瘤浸润CD8+ T细胞的比例和效应功能。流式细胞术分析显示，LDHA/B双敲低组的肿瘤中CD8+ T细胞表现出更高比例的效应表型（CD44hiCD62Llo）和增殖能力（Ki-67+）。此外，LDHA/B双敲低组的肿瘤中GzMB+、IFN-γ+和TNF-α+的CD8+ T细胞比例也显著增加。通过CD8+ T细胞体内清除实验，研究者证实了H3K18la主要通过抑制CD8+ T细胞功能来促进NSCLC的免疫逃逸。

H3K18la通过POM121-MYC-PD-L1通路促进NSCLC免疫逃逸

为阐明H3K18la促进NSCLC免疫逃逸的分子机制，研究者进行了ChIP-seq分析。结果显示，H3K18la显著富集在核孔复合体蛋白POM121的启动子区域。进一步实验证实，H3K18la可直接激活POM121的转录。功能研究发现，POM121过表达可增加MYC的核转位和PD-L1的表达。反之，敲低POM121则降低MYC核转位和PD-L1表达。
双荧光素酶报告基因实验证实，POM121通过促进MYC结合PD-L1启动子来上调PD-L1表达。在体外共培养实验中，POM121过表达显著抑制了CD8+ T细胞的效应功能，而敲低MYC可部分逆转这一效应（图3）。

图片3.png
图3 POM121过表达可显著抑制CD8+ T细胞的效应功能。

联合代谢调控和免疫检查点抑制增强NSCLC治疗效果

基于上述发现，研究者探索了靶向H3K18la-POM121-MYC-PD-L1通路的治疗潜力。在小鼠NSCLC模型中，联合使用糖酵解抑制剂草酸盐和抗PD-1抗体显著增强了治疗效果，抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期（图4）。这一组合治疗策略可显著降低肿瘤组织中的H3K18la、POM121、MYC和PD-L1水平，同时增强肿瘤浸润CD8+ T细胞的效应功能。流式细胞术分析显示，联合治疗组的肿瘤中Ki-67+、GzMB+、IFN-γ+和TNF-α+的CD8+ T细胞比例显著高于单药治疗组。值得注意的是，研究者发现POM121过表达可部分抵消草酸盐和抗PD-1联合治疗的抑瘤效果，进一步证实了H3K18la-POM121-MYC-PD-L1通路在NSCLC免疫逃逸中的重要性。

图片4.png 图4 糖酵解抑制剂联合抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长

结语

本研究首次揭示了H3K18la在NSCLC免疫逃逸中的关键作用及其分子机制。研究发现，NSCLC组织中H3K18la水平显著升高，与患者预后不良相关。H3K18la通过直接激活POM121转录，促进MYC核转位和PD-L1表达，从而抑制抗肿瘤免疫反应。抑制糖酵解可降低H3K18la水平，恢复CD8+ T细胞功能，增强抗PD-1治疗效果。这项研究不仅深化了对NSCLC免疫逃逸机制的认识，还为开发新的联合治疗策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索H3K18la作为预后标志物和治疗靶点的潜力，为NSCLC的精准治疗提供新的思路。

参考文献

1. Zhang, C., et al., H3K18 Lactylation Potentiates Immune Escape of Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res, 2024.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147499 过期日期：2025-02-20

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Julian