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【前沿进展】靶向NTRK1增强NTRK1野生型NSCLC免疫治疗疗效

12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要选择，但仅约20% 的患者能从中获益。因此，探索ICI耐药机制并寻找新的生物标志物和联合治疗策略至关重要。近期美国北卡罗来纳州维克森林大学医学院研究团队在Cancer Research发表的一篇研究基于大规模临床基因组学数据分析，发现NTRK1突变与NSCLC患者ICI治疗的更好预后相关。进一步的机制研究揭示了靶向NTRK1如何通过调节肿瘤免疫微环境增强ICI疗效，该研究为NTRK1野生型NSCLC患者的免疫治疗提供了新的潜在策略^[1]。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。

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研究简介

研究团队首先分析了424例接受ICI治疗的NSCLC患者的临床基因组学数据，发现NTRK1突变与患者总生存期延长显著相关。随后，通过体内外实验验证了NTRK1敲低或药物抑制可增强ICI疗效。机制研究表明，NTRK1抑制通过上调补体C3表达，促进T细胞和髓样细胞募集，增强抗肿瘤免疫反应。这项研究不仅提出了NTRK1作为ICI疗效预测生物标志物的潜力，还为NTRK1野生型NSCLC患者提供了潜在的联合治疗策略。

主要结果

NTRK1突变与NSCLC患者ICI治疗预后改善相关

研究团队对424例接受ICI治疗的NSCLC患者进行了临床基因组学分析。多因素Cox回归分析显示，常规临床因素如性别、年龄、TMB和PD-L1表达等与患者总生存期（OS）无显著相关性。然而，单变量Cox比例风险分析发现，NTRK1突变与患者OS显著延长相关（24.67个月 vs 15.57个月，p<0.05）。值得注意的是，NTRK1突变对接受化疗、放化疗或靶向治疗患者的预后无显著影响，提示NTRK1可能在ICI治疗中发挥特异性作用。进一步分析发现，NTRK1突变主要为错义突变，其中G18E突变最为常见（图1）。基因集富集分析（GSEA）结果证实，NTRK1突变患者的NTRK信号通路活性显著降低。这些结果首次揭示了NTRK1突变作为NSCLC患者ICI治疗潜在预测生物标志物的价值，同时暗示NTRK1功能缺失可能是增强ICI疗效的关键。

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图1 ICI 经治 NSCLC 患者的基因突变和生存分析结果

NTRK1抑制增强ICI疗效并重塑肿瘤免疫微环境

为验证NTRK1抑制对ICI疗效的影响，研究者在小鼠NSCLC模型中进行了体内实验。结果显示，NTRK1敲低或NTRK1抑制剂处理可显著增强抗PD-1治疗的抗肿瘤效果。流式细胞术分析发现，NTRK1抑制联合抗PD-1治疗显著增加了肿瘤浸润CD4+和CD8+ T细胞数量，特别是效应T细胞和干细胞样CD4+ T细胞（CD4TSC）的比例（图2）。这些T细胞亚群在脾脏和肿瘤引流淋巴结中也显著增加，提示NTRK1抑制可能通过调节系统性免疫反应增强ICI疗效（图2）。研究者进一步探讨了CD4TSC在NTRK1抑制介导的ICI反应增强中的作用。CD4TSC是一类具有自我更新能力的T细胞亚群，被认为在维持持久抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用。实验结果显示，NTRK1抑制联合抗PD-1治疗显著增加了脾脏和肿瘤引流淋巴结中CD4TSC的比例。

肿瘤RNA测序结果进一步证实，NTRK1抑制重塑了肿瘤免疫微环境。与单独抗PD-1治疗相比，NTRK1抑制联合抗PD-1治疗显著增加了抗原递呈细胞和T细胞的浸润，并增强了T细胞活化和细胞毒性。

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图2. NTRK1抑制剂促进NTRK1野生型肿瘤的抗PD-1应答

补体C3在NTRK1介导的ICI反应增强中发挥关键作用

为探究NTRK1抑制增强ICI疗效的分子机制，研究者对NTRK1敲低的肿瘤细胞进行了RNA测序。差异基因表达分析发现，补体C3是NTRK1下游显著上调的基因之一。进一步验证表明，C3表达与ICI治疗患者的更好预后相关。体外实验证实，NTRK1抑制通过PI3K和MAPK通路上调C3表达。随后，研究者在NTRK1突变NSCLC患者的肿瘤组织中也观察到C3表达升高。为进一步验证C3在NTRK1介导的ICI反应增强中的作用，通过敲除C3的体内实验。研究者证实C3对NTRK1抑制介导的ICI疗效增强至关重要。C3敲除显著降低了肿瘤浸润T细胞和M1型巨噬细胞的数量，抵消了NTRK1抑制对ICI疗效的增强作用（图3）。

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图3. C3 的敲除可取消抗 PD-1 治疗的抗肿瘤疗效

进一步分析发现，C3表达与CD4+ T细胞和树突状细胞浸润呈正相关，而与髓系来源抑制细胞（MDSC）浸润呈负相关。此外，研究者还发现C3可能通过促进M1型巨噬细胞极化，增强抗原递呈细胞的功能，以及直接刺激T细胞活化和增殖等多重机制，协同增强抗肿瘤免疫反应。这些结果表明，NTRK1-C3通路在调节肿瘤免疫微环境和ICI反应中发挥关键作用。

结语

本研究揭示了抑制NTRK1信号传导可增强补体C3介导的T细胞和巨噬细胞功能，从而提高NTRK1 基因突变的肺癌患者对免疫检查点抑制剂的敏感性。这一发现可为NSCLC患者的精准免疫治疗提供了新的思路，NTRK1-C3通路或将成为克服ICI耐药和开发新型免疫治疗策略的重要靶点。未来研究需要进一步验证NTRK1突变作为预测生物标志物的临床价值，并评估NTRK1抑制剂与ICI联合治疗的临床疗效。

参考文献

1. Smith, M.R., et al., Targeting NTRK1 Enhances Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in NTRK1 Wild-type Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Research, 2024.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147502 过期日期：2025-02-20

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Julian