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【前沿进展】先天免疫系统/相关通路影响肺癌预后并为女性提供潜在靶点

12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管筛查技术不断革新，吸烟率持续下降，治疗方案日趋精进，但肺癌仍然是全球第二大常见恶性肿瘤，且在所有癌症类型中居于死亡率之首。值得注意的是，肺癌的发病率和预后存在明显的性别差异，女性终生罹患肺癌的风险相对较低，诊断时病情往往较轻，预后也较为乐观。然而，这种性别差异背后的机制尚未完全阐明。近期美国弗吉尼亚大学梅西综合癌症中心分子医学研究所团队在Cancer Research发表的一篇研究首次揭示先天性免疫反应通过肿瘤细胞内在的TRAIL-Bcl-XL凋亡通路的性别差异影响肺癌的预后，这一发现或可推动肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）激动剂和Bcl-XL（一种抗凋亡蛋白）抑制剂成为有助于改善女性肺癌患者人群生存获益的个体化治疗新策略^[1]。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。

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研究简介

研究团队首先利用人源化小鼠模型观察到人源肺癌组织异种移植（PDX）在雌性和雄性小鼠中的生长也存在同样的显著差异。随后，研究人员通过一系列体内和体外实验，深入探索了这种性别差异的机制并发现，先天免疫系统，特别是NK细胞和单核细胞/巨噬细胞，在介导这种预后性别偏倚中发挥着关键作用。随后，进一步的研究揭示了TRAIL-BCL-XL通路在这一过程中的重要性，并为女性肺癌患者提供了潜在的治疗靶点。

主要结果

先天免疫系统介导肺癌生长的性别差异

初步研究发现，与雄性小鼠相比，同种异体侧 CMT-167 和 LLC 雌性小鼠肺癌模型的肿瘤生长速度较慢，存活率较高（图1）。这一差异在免疫缺陷的NSG小鼠中消失，但在RAG1-/-小鼠（缺乏T细胞和B细胞）中仍然存在，强烈提示先天免疫系统在这一过程中起关键作用。进一步的实验证实了这一假设：NK细胞的耗竭可显著加速雌性小鼠中LLC肿瘤的生长，而单核细胞/巨噬细胞的耗竭则提升了雌性小鼠中CMT-167肿瘤的生长速度。而NKG2D受体的阻断能够消除这种性别差异，突显了NKG2D在介导这一过程中的重要性（图2）。值得一提的是，研究者通过流式细胞术分析发现，肿瘤微环境中的免疫细胞组成在雌性和雄性小鼠之间并无显著差异，提示性别差异可能主要源于肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性，而非免疫细胞的数量或组成。这一发现对于理解肿瘤免疫微环境的性别差异具有重要意义。

图片1.png 图1. 不同性别CMT-167 和 LLC小鼠肺癌模型的肿瘤生长速度及存活时间对比图片2.png

图2. 先天性免疫系统和 NKG2D 是 CMT-167 和 LLC 肿瘤生长性别差异的必要条件

TRAIL-BCL-XL通路在肺癌性别偏倚中的关键作用

体外实验显示，与雄性或卵巢切除雌性小鼠来源的血清相比，正常雌性小鼠血清预处理的CMT-167和LLC细胞对NK细胞和单核细胞/巨噬细胞介导的细胞杀伤更为敏感。这种增强的杀伤效应需要48小时的共培养才能观察到，提示可能涉及慢性促凋亡配体介导的肿瘤细胞杀伤机制，而非快速的穿孔素和颗粒酶介导的杀伤。

进一步的研究确定了TRAIL信号通路在这一过程中起到了关键作用：CMT-167和LLC细胞对TRAIL诱导的生长抑制和凋亡极为敏感。NKG2D或TRAIL受体（DR5）的抗体阻断能够显著降低雌性血清预处理细胞的杀伤敏感性（图3）。此外，BCL-XL的过表达能够保护肿瘤细胞免受TRAIL诱导的凋亡，并在体内促进雌性小鼠中的肿瘤生长。这些结果共同表明TRAIL-BCL-XL通路在肺癌性别偏倚中起关键作用。

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图3. 先天性免疫系统通过NKG2D和TRAIL诱导CMT-167和LLC细胞凋亡

BCL-XL抑制剂Navitoclax （ABT-263）对女性肺癌的潜在治疗价值

基于上述发现，研究者探索了BCL-XL抑制剂Navitoclax （ABT-263）的治疗潜力。结果显示，ABT-263能够显著抑制雌性小鼠中CMT-167和LLC肿瘤的生长，但对雄性小鼠中的肿瘤生长几乎没有影响（图4）。这种治疗效果依赖于完整的先天免疫系统，NK细胞或单核细胞/巨噬细胞的耗竭均能消除ABT-263的治疗效果。此外，TRAIL受体（DR5）的敲低也可抵消ABT-263的治疗效果，进一步证实了TRAIL信号通路在这一过程中的重要性。

图片4.png 图4. ABT-263能够显著抑制雌性小鼠中CMT-167和LLC肿瘤的生长

此外，研究发现ABT-263与化疗药物（如依托泊苷或奥沙利铂）的序贯治疗并未显示出协同效应，提示BCL-XL抑制剂可能主要通过增强免疫介导的肿瘤杀伤来发挥作用，而非直接增强化疗药物的细胞毒性。值得注意的是，研究者在原位肺癌模型中也观察到了类似的结果，进一步证实了这一发现的临床相关性。

结语

本研究揭示了先天免疫系统和TRAIL-BCL-XL通路在介导肺癌预后性别偏倚中的关键作用，为理解肺癌中观察到的性别差异提供了新的见解。更重要的是，这项研究为女性肺癌患者提供了潜在的治疗靶点，突显了BCL-XL抑制剂作为性别特异性治疗策略的潜力。这一发现不仅深化了我们对肺癌生物学的理解，还为个体化治疗开辟了新的方向，有望改善女性肺癌患者的预后。未来的研究应进一步探索这一机制在人类肺癌中的相关性，并评估BCL-XL抑制剂联合TRAIL激动剂等策略在临床中的应用价值。这项研究强调了将性别作为重要生物学变量纳入癌症研究和治疗策略制定的必要性，为实现肺癌治疗的精准化和个体化提供了新的视角。

参考文献

1. May, L., et al., The Innate Immune System and TRAIL-BCL-XL Axis Mediate a Sex Bias in Lung Cancer and Confer a Therapeutic Vulnerability in Females. Cancer Research, 2024.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147493 过期日期：2025-02-20

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Julian