晚期转移性肾癌预后较差，总体5年生存率不足20%。近年来，靶向药物的相继出现，使晚期肾癌病人的预后得到了极大改善，免疫检查点抑制剂与靶向治疗或其他免疫药物联合应用可减少肿瘤诱导的免疫耐受，已成为晚期肾癌病人获得长期生存的新希望。随着多项靶免联合治疗的大型Ⅲ期研究相继取得成功，标志着晚期肾癌治疗现已全面进入靶免联合治疗时代。本期将邀请多位领域内专家分享晚期肾癌最新研究进展、不良反应管理以及实践经验，以期为专家学者提供新的治疗思路。
追踪前沿，解读要点
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医学博士，博士后，主任医师。硕士生导师
中华医学会泌尿外科分会（CUA）青委会肿瘤组成员
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤委员会(CACA-GU)青委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员
山东省医师协会泌尿外科分会常委，肿瘤组成员
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青委会副主任委员，常委
山东省老年医学研究会泌尿外科专业委员会委员
青岛市泌尿外科学会委员
青岛市优秀青年医学专家
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2024ASCO GU晚期肾癌治疗进展
肾透明细胞癌一线治疗
CheckMate 9ER研究报道了未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者（aRCC）中，纳武利尤单抗联合卡博替尼（N+C）vs舒尼替尼55个月随访结果，研究显示联合治疗方案对晚期RCC患者的预后改善效果明显，5年随访分析结果依然稳定，但OS获益情况有所缩短；对IMDC风险评分进行分层后，在IMDC低危患者中，无论PFS还是OS中N+C均没有显著获益；而在IMDC中高危患者中，mPFS和mOS显著获益；研究结果再次证明NIVO+CABO可以作为晚期肾透明细胞癌的一线标准治疗方案。CheckMate-214研究报道了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+lPl）对比舒尼替尼（SUN）一线治疗晚期肾细胞癌患者的长期随访结果，在ITT和中/高危患者中，NIVO+lPl与SUN相比的OS风险比在8年的中位随访中保持稳定，而在低危患者中随着时间的推移有所改善；与SUN相比，NIVO+lPl在ITT和中/高危患者中的PFS概率更高，其中90个月PFS概率在NIVO+lPl组中约为23-25%；总体研究人群对NIVO+lPl的持久应答；与IMDC风险无关，患者在使用NIVO+lPl后DOR明显改善，完全缓解更多；NIVO+lPl的长期安全性仍然可控，结果支持NIVO+lPl作为标准治疗方法。张教授还汇报了三项aRCC真实世界研究，均证实了靶免联合治疗可以使aRCC患者显著生存获益。
肾非透明细胞癌一线治疗
KeyNote-B61研究报道了一线帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Pem+Len）治疗非透明细胞肾癌II期研究的延长随访分析，研究显示Pem+Len在晚期nccRCC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，PFS与OS均获益显著，其中ITT人群中ORR率达到50.6%，在各病理亚组中同样保持稳定；持续缓解时间长，mDOR达到19.5m，其中持续缓解率超过18个月的达到50.6%；ITT人群mPFS 17.9m，18个月PFS率达48.1%；mOS目前仍然未达到，18个月OS率达72.5%；安全性同样可控，≥G3的TRAE发生率58.2%， ≥G3的irAE发生率9.5%，因AE导致的停药率为21.5%；这些数据支持使用Pem+Len作为非透明细胞RCC患者的一线治疗，无论组织学类型。
肾透明细胞癌后线治疗研究进展
CheckMate-67T研究报道了纳武利尤单抗皮下注射（SC）与静脉注射（IV）治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌的药代动力学、疗效与安全性评估。研究显示NIVO SC与NIVO IV相比表现出非劣效的暴露量(Cminss)和疗效(BICR评估的ORR)；两组PFS、DCR和TTR获益相似；两组安全性一致，未发现新的安全问题或信号；SC途径预计会出现 NIVO 相关免疫原性结果，未发现明显影响；这些数据表明 NIVO SC 为标准静脉给药提供了新的选择，支持使用NIVO SC作为减轻患者治疗负担和提高医疗保健效率的新选择。LITESPARK-005研究报道了belzutifan与依维莫司在既往接受过治疗的晚期ccRCC患者的患者结局，结果揭示，与依维莫司相比，belzutifan在晚期透明细胞RCC患者中展现出更优越的疾病特异性症状和生活质量；与依维莫司相比，belzutifan显著延长了FKSI-DRS和EORTC QLQ-C30 GHS/QoL的TTD；从基线到第17周的最小二乘和经验均值变化显示，依维莫司组的症状恶化程度超过belzutifan组；结合PFS和ORR的改善，这些发现进一步证实了belzutifan在接受过免疫检查点和抗血管生成治疗的晚期透明细胞RCC患者中的益处。Axln研究旨在在接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗没有达到CR的mRCC患者中对比纳武利尤单抗维持疗法和阿昔替尼强化治疗的疗效分析，目前研究正在进行中，期待数据发布。
肾癌靶向和免疫治疗的不良反应管理
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副主任医师，医学博士
青岛市市立医院本部放疗科主任
山东省抗癌协会青年理事
山东省医学会精准医学分会青年学组委员
山东省医学会放射治疗分会头颈学组委员
山东省抗癌协会近距离放射治疗分会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤分会委员
山东省抗癌协会甲状腺癌分会青年委员
青岛市医学会肿瘤分会青年委员
获青岛市医疗卫生优秀人才培养项目资助
王昊教授分享了肾癌靶向和免疫治疗的不良反应管理。在晚期肾癌中，靶免联合治疗较靶向单药有显著临床获益，不良反应虽数值上有所提高，但总体未见显著差异；因此积极管理不良反应，延长用药时间，保证足够的药物剂量暴露，对于最大化药物疗效至关重要。临床实践中，靶免联合治疗晚期肾癌患者整体相对安全，但一定比例的患者可能会出现由免疫和靶向治疗引起的治疗相关不良反应；常见靶向相关不良反应包括高血压、手足皮肤反应、口腔炎和黏膜炎、发声困难以及蛋白尿；常见免疫相关不良反应主要为间质性肺病；靶免联合治疗相关不良反应包括腹泻、甲状腺功能减退、疲劳、肝毒性以及皮肤毒性；因此，准确识别导致治疗相关不良反应的药物并根据症状在适当的时间给予适当的治疗非常重要。
总体来说，肾癌靶免联合治疗药物治疗后要积极随访，不良反应的早期发现和有效管理对于提高患者的生命质量、保证有效治疗措施、延长生存期、保证治疗安全等方面具有重要意义。密切监测可以及时发现相关不良反应，从而保证治疗的安全性，避免或者减少医疗意外事件的发生。我们在治疗之前应该对参与的医务人员、患者以及患者家属各个层面进行相关知识的普及和教育。当出现不良反应后，应积极采取治疗措施；如果不良反应程度较轻，重要器官功能良好，应尽可能维持治疗药物的使用，以获得靶向药物的最大暴露，从而获得最大疗效，使患者生存获益；如果出现3/4级不良反应，或者重要器官受损，应该及时停药或者减量，待不良反应消失或者减弱后再从低剂量或重新开始治疗，以保证患者治疗安全。
聚焦实践，服务患者
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医学博士 青岛大学附属医院泌尿外科副主任医师 病区副主任
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会前列腺学组委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会第三届委员会委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会泌尿系结石亚专业委员会秘书
山东省老年医学学会泌尿外科学专业委员会第二届委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会第一届机器人学组委员
山东省医师协会高血压外科医师分会首届委员会委员
擅长泌尿系结石、肿瘤 、梗阻等常见病的诊断与治疗
对于泌尿系感染 、急救 、靶向药物管理有丰富的临床经验
参与青岛市课题一项，在《TUMOR BIOL》、《CANCER SCI》、《WORLD J SURG ONCOL》、《中华医学教育杂志》、《临床泌尿外科杂志》等中外核心期刊发表论文10余篇，参编著作7部
骆磊教授分享了精彩的“靶向药物管理单中心经验“。他提到，靶向药物治疗的不良反应管理和用药剂量调整是决定药物治疗是否达到最佳疗效的重要因素。随后教授针对常见的靶向治疗不良反应如手足综合征、高血压、蛋白尿、白细胞减少、血小板减少、血液学毒性、肾功能损害、肝功能损害以及心脏损害等的发生机制及应对策略提出了个人的宝贵经验。例如，在处理手足综合征时，应采取分级处理策略，在必要时调整剂量。对于高血压，他提倡密切监测血压，并在必要时使用抗高血压药物，同时需要做好患者教育。在谈到白细胞和血小板减少时，他强调了定期血液学监测的重要性，并在出现严重减少时及时调整治疗方案。对于肾功能和肝功能的损害，教授建议定期进行生化检测，并根据损伤的严重程度调整药物剂量或选择替代治疗。最后，针对心脏损害的潜在风险，应注意监测患者的心脏功能，并在发现任何异常时及时采取行动。他强调，这些管理策略需要根据患者的具体情况进行个性化调整，以确保治疗的安全性和有效性。这些宝贵的经验为临床实践中的药物管理提供了实用的指导。
靶免联合治疗为晚期肾癌患者精准施策
病例分享专家
东营市人民医院肿瘤介入科主任 主任医师
滨州医学院副教授
山东省抗癌协会肿瘤介入分会常务委员
山东省医师协会肿瘤介入分会委员
山东省医师协会综合介入分会委员
中国医药教育协会肿瘤微创分会委员
山东省医学会综合介入分会委员
山东省医学会肿瘤微创分会委员
山东省中西医结合协会超声微创治疗分会委员
基本信息：
男性，57岁，无肿瘤家族史，无慢性肝病肺病史。主诉：2022年2月，患者因出现“腰背部疼痛加剧、双下肢不能站立，排尿、排便困难”，轮椅入本院。2020年5月，患者因反复肉眼血尿发现“左肾肿物”，就诊山东省肿瘤医院并行手术切除，术后病理“肾透明细胞癌”，术后未特殊治疗。
体格检查：
KPS评分<70分，左肾区叩击痛明显，胸11-L3椎体压痛、叩击痛阳性；双下肢肌力3级，肌张力正常，双下肢分离性感觉障碍。
辅助检查：
血常规：白细胞（WBC）5.6g/L，血红蛋白（HGB）94g/L↓，中性粒细胞（N）2.18g/L，血小板（PLT）359g/L。生化：钙（Ca）2.65mmol/L↑，碱性磷酸酶（ALP）155IU/L。胸腹部CT：双肺多发转移，较前增多、增大；肾区肿块较前进一步增大。头颅+胸腰椎MR：胸11-腰3椎体及附件骨转移，累及椎旁软组织，部分侵犯椎管及左侧椎间孔，相应神经根受侵，脊髓受压且信号异常；头颅未见异常。
病理诊断：
左肾透明细胞癌（T1N0M0 I期）术后复发并双肺、胸腰椎多发转移（IMDC预后评分：高危）；脊髓压迫综合征。
治疗方案：
一线治疗：舒尼替尼联合免疫治疗，PFS 4个月
治疗方案：2022年2月20日，患者开始口服“舒尼替尼50mg qd（4/2方案）”靶向治疗，2022年2月18日至5月5日联合卡瑞利珠单抗免疫治疗4疗程；2022年3月3日开始胸腰椎转移灶局部姑息性放疗，予GTV-P 3000CGY/10F；腰背部疼痛明显，配合口服羟考酮缓释片80mg Q12H止痛。
不良反应：治疗中出现1级腹泻，3度血小板减少，PLT 47g/L。
疗效评估：PD。
二线治疗：阿昔替尼联合免疫治疗，PFS>29个月
口服阿昔替尼5mg bid靶向治疗，并继续配合PD-1免疫治疗。
疗效评估：治疗2个月后评估PR。
不良反应：治疗过程中见血压升高，口服降压药可控制；未见蛋白尿等不良反应。
专家点评
毓璜顶医院肿瘤内一科副主任医师
山东生物医学工程学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
山东省抗癌协会癌症康复分会第六届委员会常委
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省抗癌协会肿瘤介入分会委员
山东省医师协会临床细胞生物治疗专业委员会委员
山东省抗癌协会胸部肿瘤分会委员
山东省老年学与老年医学会第二届生物靶向治疗专业委员会委员
山东省抗癌协会康复分会委员
山东省罕见疾病防治协会少见肿瘤分会第一届委员会委员
烟台中西医结合学会第一届肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会常委等
胡宝红教授：靶向治疗已成为多种恶性肿瘤治疗的重要选项。尤其是肾癌的靶向治疗，包括靶向药物与免疫治疗的联合应用，已经变得非常广泛。对于口服靶向药物，由于患者主要在医院外自行服用，因此，对其不良反应的监测和检测工作显得尤为不足，随访工作也相对困难。
靶向药物的不良反应值得我们高度关注。我曾有一个深刻的个人经历，四年前，我作为急诊专科医生，接待了一位因上肢剧烈疼痛而就诊的患者。在询问病史时，我们得知他患有肾细胞癌，并且长期口服舒尼替尼。遗憾的是，患者并未监测自己的血压，即使偶尔发现高血压，也没有采取任何药物治疗。患者因未能控制血压，导致血压飙升，难以降低。进一步检查发现，他的主动脉从颈动脉一直延伸到髂动脉都受到了影响，最终因这一严重并发症去世。虽然这位患者并非我直接治疗，但他的案例深深地触动了我。因此，对于在医院外接受药物治疗的肿瘤患者，我们必须特别关注其药物管理和不良反应监测。
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