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【前沿进展】肺腺癌中浸润免疫细胞的预后效应由近端M2巨噬细胞决定

2024年12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，尽管在早期检测和治疗方面取得了进展，但仍然是癌症相关死亡的主要原因。肿瘤微环境（TME）与恶性细胞之间的相互作用对癌症的发展、进展和转移至关重要，越来越多的证据表明，TME内免疫细胞的空间排列及其相互作用在癌症的发生和发展中起着关键作用。美国贝勒医学院临床转化研究所Christopher I. Amos教授和Chao Cheng教授团队开发了一种基于单细胞空间数据量化不同细胞类型之间空间邻近度的新方法，揭示了免疫细胞之间相互作用，该研究成果于近日发表于Molecular Cancer杂志。

图片7-1.png 成像质谱流式（IMC）结合了流式细胞术和质谱分析，能够基于蛋白质表达和组织微环境的群落分析对单细胞进行多维表型分型，为TME的研究提供了助力。该研究基于IMC图像捕获的分布情况，量化不同细胞类型之间的空间关系。具体而言，为了测量一种细胞类型与另一种细胞类型的邻近度（X→Y），计算了每个Y细胞到最近X细胞的距离，创建了一个距离向量{d1,d2,…,dn}，其中n表示图像中Y细胞的数量。这些距离被聚合以建立一个累积分布函数，其下的面积被计算为邻近度分数。邻近度分数（X→Y）产生一个从0到1的值，其中较高的分数（Proximity-Hi）表示X细胞与Y细胞的邻近度更高（图1a，b）。值得注意的是，由于测量的方向性，这种方法预计X→Y与Y→X的邻近度分数是不对称的。

在移除了三种丰度较低（平均分数<1%）的细胞类型（Int Mo、NK、DC）后，研究者计算了所有图像中十三种细胞类型与癌细胞的邻近度分数。单变量Cox回归分析显示，Th、M2和B细胞与癌细胞的邻近度与患者总生存（OS）显著相关（图1c）。值得注意的是，Th→Cancer和B→Cancer的邻近度越高，OS就越高（HR<1，P<0.01），而M2Mac→Cancer的邻近度更近与较差的生存相关（HR>1，P<0.01），这与Th和B细胞的已知抗肿瘤功能以及M2细胞的促肿瘤作用一致。

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M2型巨噬细胞在TME中的分布对LUAD患者预后具有重要影响

进一步分析发现，M2型巨噬细胞在TME中的分布对LUAD患者预后具有重要影响，其中五种细胞-细胞相互作用（CCIs，例如X→Y；M2→Th、M2→内皮、M2→Tc、M2→Tother、M2→Treg）对LUAD患者预后的影响最为显著。尤其是M2→Th，邻近度分数越高，预后越差（HR=1.73，P=1e-4，图1f）。这一结果在由60名LUAD患者组成的验证队列中得到了进一步验证：进展的患者显示出比未进展的患者显著更高的M2→Th邻近度分数。

由于X→Y的邻近度指标是基于Y细胞到最近X细胞的距离计算的，预计当X细胞在图像中的丰度更高时，会得到较高的分数。与此一致，M2Mac→Th邻近度确实与M2型巨噬细胞的丰度呈正相关（R>0.60），但与Th细胞的丰度无关（R<0.05）。实际上，免疫细胞中Th细胞的比例与患者预后呈正相关（HR=0.13，P=0.003，图1g），而M2型巨噬细胞的比例与预后呈弱负相关（HR=6.78，P=0.08，图1g）。多变量Cox回归分析也证实了M2Mac→Th邻近度的预后意义（HR=11.08，P=0.002，图1g）。研究者进一步利用M2Mac→Th邻近度和Th细胞比例来细化LUAD的预后分层。患者根据中位数截止值被分为四个不同的组：高Th分数与高M2Mac→Th邻近度（Th+Pro+）、高Th分数与低邻近度（Th+Pro-）、低Th分数与高邻近度（ThPro+）和低Th分数与低邻近度（Th-Pro-）。在这些组中，Th+Pro-组的OS最长，而Th-Pro+组的OS最短（图1h）。这些发现表明，Th细胞的抗肿瘤效应可能因邻近的M2型巨噬细胞的存在而受到损害。

M2巨噬细胞可以显著改变浸润性Th、Tc和B细胞的预后影响

为了进一步探索M2型巨噬细胞对Th细胞功能的空间影响，将IMC图像中的Th细胞分为两组：在30像素（~30μm）内至少与一个M2型巨噬细胞邻近的，被称为M2型近端Th细胞，而超出此阈值的则被称为M2型远端Th细胞（图2a）。在计算了每个图像中这两种亚群的总体细胞比例和免疫细胞比例后，观察到它们在预后上呈现出显著的对比。M2型远端Th细胞的比例与患者预后呈正相关（HR=0.04，P=6e-5），这甚至比总体Th细胞比例的相关性更显著（HR=0.13，P=0.003）。相反，M2型近端Th细胞的比例与预后没有显著关系（P>0.1）。当B细胞以相同的方式分层时，观察到类似的模式。当患者根据M2型远端Th和B细胞的比例被分为四组时，两细胞群体分数都高的那一组与其它三组相比，显示出显著更好的生存。在没有分层的情况下，总体细胞毒性T细胞（Tc）的比例与预后不相关（P>0.1）。有趣的是，M2型远端Tc的比例与改善的患者结果相关（HR=0.11，P=0.05），而M2型近端Tc的比例与较差的预后相关（HR=17.2，P=0.05，图2b）。这些结果对邻域大小的选择是稳健的。这些结果表明，临近的M2巨噬细胞可以显著改变浸润性Th、Tc和B细胞的预后影响。

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总体而言，该研究表明，TME中细胞的空间分布对它们在LUAD中的预后影响有着巨大的影响。主要免疫细胞如Th、Tc和B细胞的功能受到邻近的M2型巨噬细胞的调控。

参考文献

Li JR, Shaw V, Lin Y, Wang X, Aminu M, Li Y, Wu J, Zhang J, Amos CI, Cheng C. The prognostic effect of infiltrating immune cells is shaped by proximal M2 macrophages in lung adenocarcinoma. Mol Cancer. 2024 Sep 4;23(1):185. doi: 10.1186/s12943-024-02080-1. PMID: 39232758; PMCID: PMC11373246.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147490 过期日期：2025-02-19

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Julian