2024年12月7日~10日，第66届美国血液学会（ASH）年会将在美国圣地亚哥隆重召开。作为全球血液学领域最具影响力的学术盛会之一，本届年会将发布超过7900项最新研究成果，涵盖血液学各个领域的前沿进展。研究内容涉及基础研究、临床试验及转化医学等多个关键领域。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授，就骨髓增生异常性/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）、急性髓系白血病（AML）的药物与组学等基础研究部分进行了筛选与点评，内容如下。
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
社会兼职：
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委兼MDS工作委员会副主任委员
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
浙江省医师协会血液科医师分会常委兼MDS/MPN学组组长
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医师协会临床精准医疗专委会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在J Clin Invest,JHO,Leukemia,Sci Adv,AJH,Haematologica,EJC, Infect等SCI期刊70余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。
Abstract 877：罗特西普在新型低风险 MDS 小鼠模型中促进血红素生物合成和红细胞岛形成
标题：Luspatercept Promotes Heme Biosynthesis and Erythroblast Island Formation in a Novel Low-Risk MDS Mouse Model
类型：oral
作者：
时间: Monday, December 9, 2024: 2:45 PM-4:15 PM
研究背景
MDS 是一组发生在老龄人口和无关癌症治疗后的造血干细胞 (HSC) 疾病。大多数MDS患者由于无效红细胞生成和血红蛋白水平降低而引起的贫血相关症状是一种严重负担，目前尚未通过红细胞生成刺激剂得到解决。
研究方法和结果
既往研究已报道线粒体代谢在MDS病理生理中的作用，即抑制线粒体活性会导致癌代谢物的积累，而癌代谢物会竞争性地抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶。这会导致表观基因组的高甲基化和缺氧诱导因子1A (HIF1A)的激活，从而导致假性缺氧状态，最终导致MDS发病。对原发性MDS样本的信息学分析发现了一个具有高TGF-β信号传导的患者亚群，其中线粒体复合物 II (MC II)或琥珀酸脱氢酶(SDH)基因被下调。为了研究SDH失调是否单独会导致MDS病理生物学，研究生成了一种多西环素诱导小鼠模型，该模型表达针对血细胞中SDH亚基的shRNA。这些小鼠表现出MC II减少、HIF1A上调和细胞内琥珀酸积聚，琥珀酸是c-Kit +骨髓 (BM) 细胞中众所周知的致癌代谢物。
该研究观察到，敲低SDH足以诱导MDS的标志性特征，包括全血细胞减少、三系发育不良、环状铁幼细胞和脾脏铁过载，而连续CFU接种和竞争性移植试验显示BM造血干细胞和祖细胞(HSPC)的多系分化和重建潜力较低。贫血表型主要是由成熟阻滞和未成熟红细胞祖细胞 (EP)的积累以及下游红细胞减少引起的。去除多西环素并恢复SDH表达可挽救其他 MDS 表型中的大细胞性贫血，并确定了线粒体呼吸在HIF1A激活和MDS疾病进展中的关键作用。最后，用罗特西普治疗SDH-KD小鼠可改善贫血（但不能改善EPO）并恢复BM HSC区室。
此外，研究还发现罗特西普通过促进血红素生物合成和成红细胞岛（EBI）形成来支持BM和脾脏中的红细胞生成，从而缓解贫血。在镰状细胞小鼠模型中进一步测试了这种不依赖EPO的罗特西普作用模式，发现其通过增加EBI的总百分比，同样可以有效治疗贫血。
研究结论
该研究结果表明，假性缺氧和高TGF-β信号相关的呼吸和/或代谢调节变化是MDS发病机制的基础。通过罗特西普治疗恢复SDH或阻断TGF-β信号可通过促进EP中的血红素生物合成和扩大巨噬细胞亚群以形成EBI来逆转贫血。最后，阐明MC II在MDS中的作用可能会提供替代目标，这些目标可以与针对不同亚型和阶段的MDS的当前标准治疗HMA和罗特西普疗法相结合。
罗特西普是一种能够解除终末分化阻滞的促进红细胞成熟剂，目前已经有大量关于罗特西普用于各类MDS患者均展示出临床获益的报道。该研究针对罗特西普在MDS中的分子机制进行了深入研究，发现罗特西普除了通过抑制TGF-β信号通路促进红细胞成熟外，还可以恢复在高TGF-β信号传导患者中被抑制的SDH的表达，进一步促进成红细胞岛形成，从而改善贫血。总之，研究补充了罗特西普改善MDS患者贫血的机制，为联合治疗方案的制定打下理论基础。
Abstract 4570：HMGB3 作为 XPO1 的货物蛋白：对骨髓增生异常综合征的影响预后和治疗
标题：HMGB3 As a Cargo Protein for XPO1: Implications for Myelodysplastic Syndromes Prognosis and Treatment
类型：poster
作者：
时间: Monday, December 9, 2024: 6:00 PM-8:00 PM
研究背景
在前期研究中，研究者发现了阿扎胞苷序贯塞利尼索在骨髓增生异常综合征中的很强的协同效果。然而，其中的协同机制仍有待探索。高迁移率组盒蛋白家族（HMGB）家族参与各种生物过程，包括免疫和癌症的发展和进展。与HMGB1和HMGB2不同，HMGB3主要在骨髓中表达，但其功能在很大程度上仍然是未知的。这项研究发现HMGB3作为XPO1的新的货运蛋白，在MDS中发挥肿瘤抑制因子的作用，在阿扎胞苷序贯塞利尼索治疗机制中起关键作用。
研究目的
该研究旨在发现阿扎胞苷序贯塞利尼索作用中的关键蛋白，并探索其对MDS的影响。
研究方法和结果
首先，作者对细胞系进行阿扎胞苷和塞利尼索序贯处理并收集核蛋白，通过使用XPO1抗体进行免疫沉淀和质谱分析，鉴定发现312种潜在的XPO1相互作用蛋白。基于GSE58831数据集的表达和生存分析显示，且低HMGB3表达与较差的预后相关（P<0.05），提示候选XPO1转运蛋白HMGB3可能是一个关键的效应蛋白。免疫共沉淀（Co-IP）证实了XPO1和HMGB3之间的相互作用。基因甲基化通常影响蛋白质表达，假设HMGB3的低表达可能与其甲基化水平有关。甲基化特异性PCR（MSP）和亚硫酸氢盐测序PCR（BSP）证实HMGB3启动子区域的甲基化水平较高，阿扎胞苷处理后能够通过去甲基化增加HMGB3的表达。而阿扎胞苷序贯塞利尼索治疗后，则能显著升高细胞核中HMGB3蛋白水平，表明HMGB3的定位对于联合治疗的协同效应至关重要。
为了进一步验证HMGB3的肿瘤抑制作用，作者在MOLM-13和SKM-1细胞系中进行了HMGB3过表达实验。功能实验显示，HMGB3过表达抑制细胞增殖和克隆形成，导致细胞周期停滞，但对细胞凋亡水平没有显著影响。这表明HMGB3的高表达可有效抑制肿瘤细胞增殖。RNA测序分析显示，HMGB3过表达激活细胞质DNA感应通路。作者假设HMGB3可能通过DNA损伤增加细胞内双链DNA（dsDNA）来激活该通路。免疫荧光和Western Blot实验证实了这一假设为细胞质dsDNA积累和H2AX表达升高。既往研究表明，DNA感应信号通路的激活可以增强干扰素相关的先天免疫反应，据报道，塞利尼索在免疫激活条件下诱导泛凋亡发生。作者实验也验证了HMGB3过表达与塞利尼索联合有效诱导细胞泛凋亡。
研究结论
该研究鉴定发现新型XPO1的转运蛋白HMGB3，并证明HMGB3在MDS中作为肿瘤抑制基因发挥作用。HMGB3通过激活细胞质DNA感应信号通路，与塞利尼索协同诱导泛死亡发生，从而抑制高危MDS的进展。
目前高危骨髓增生异常综合征患者的治疗仍HMA药物为基石，能够采取的干预手段比较有限，亟需新型药物和组合的开发。XPO1抑制剂是近年来热门的一类药物，其独特的作用机制决定了这类药物对多种类型的肿瘤均能起效。本研究结果显示，AZA与塞利尼索的序贯治疗能够产生令人惊喜的肿瘤杀伤作用，此外发现了其中可能起到关键作用的抑癌蛋白HMGB3，并对HMGB3的抑癌机制作了深入的探索，使得我们对MDS的发病机制有了进一步的认识。未来，能否通过促进HMGB3表达的方式，将其作为MDS治疗的一个靶点，值得我们期待和探索。
Abstract 879：揭示ZMAT2和SMARCD3作为缓解MDS异常造血的治疗靶点
标题：Unveiling ZMAT2 and SMARCD3 As Therapeutic Targets to Mitigate Aberrant Hematopoiesis in MDS
类型：oral
作者：
时间: Monday, December 9, 2024: 2:45 PM-4:15 PM
研究背景
导致患者MDS特征性无效造血的分子机制仍然大部分未知，且有效治疗仍然难以实现。为了深入了解驱动这些患者异常造血的生物学机制，研究者进行了一项综合研究，以表征在髓系分化早期阶段发生的转录变化。
研究方法
分选患者/正常志愿者的HSCs、CMPs、GMPs和MEPs进行RNA测序进行差异表达（DE）、轨迹分析和基因调控网络（GRN）分析；有差异的基因在细胞系和MDS患者的原代细胞中使用了CRISPR-Cas9抑制（CRISPRi）和shRNA敲降系统进行体外验证。
研究结果
该研究开发了一个统计模型，该模型识别出了在MDS早期髓系（HSC-CMP-GMP）和红系（HSC-CMP-MEP）分化过程中表达轨迹改变的579个和711个基因。重要的是，这些基因在常规差异表达分析中未能被检测到，突显了复杂算法在揭示疾病潜在致病因素中的价值。
功能本体分析表明，在MDS中表达水平逐渐降低的基因与髓系细胞的激活和功能性相关。GRN分析识别了可能通过异常调控表达轨迹改变基因，进而驱动MDS转录组失调的转录因子（TFs）。在这些转录因子中，ZMAT2和SMARCD3成为关键调控因子，因为它们可能通过下调关键髓系分化基因（HBA1、HBA2和MIF）或上调与耐药性相关的基因（MEG3、FKBP10和ARAP3）来改变关键基因的表达。这些结果表明，ZMAT2/SMARCD3可能成为MDS中有前景的治疗靶点。
研究结论
该研究提供了一种新颖且全面的方法来识别与MDS发病机制相关的转录变化。通过突出特定的主调控因子作为潜在的治疗靶点，为开发旨在改善MDS患者无效造血的靶向治疗开辟了新的途径。
MDS患者往往在髓系分化早期阶段即发生一些转录异常变化变化，但这些异常大部分仍然未知，本研究提供了一种新颖且全面的方法来识别与MDS发病机制相关的转录变化。研究发现，ZMAT2和SMARCD3是关键的转录调控因子，它们可能通过下调髓系分化基因（HBA1、HBA2和MIF）或上调耐药相关的基因（MEG3、FKBP10和ARAP3）来介导MDS的发病和对治疗的反应，可能成为MDS治疗的关键靶点。
Abstract 4575：单细胞转录组分析揭示Der(1;7)（q10;p10）骨髓增生异常综合征的独特造血景观和免疫失调
标题：Single-Cell Transcriptomic Analysis Reveals Distinct Hematopoietic Landscapes and Immune Dysregulation in Der(1;7)(q10;p10) Myelodysplastic Syndromes
类型：poster
作者：
时间: Monday, December 9, 2024: 6:00 PM-8:00 PM
研究背景
Der(1;7)(q10;p10) [der(1;7)] 是一种独特的不平衡易位，主要发生在髓系肿瘤，尤其是在MDS中。该染色体异常导致7q单体性和1q的获得。与其他-7/7q-患者不同，der(1;7) MDS患者表现出独特的遗传和临床特征。然而，这些患者的转录组特征仍然大部分未知。本研究采用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）提供了与der(1;7)异常相关的造血细胞转录特征和异质性，并比较了der(1;7)MDS患者到sAML进展过程中免疫微环境的变化。
研究方法
该研究采用CopyKat算法识别携带der(1;7)核型异常的细胞，对4例der(1;7) MDS和2例der(1;7) sAML患者的骨髓单核细胞进行了10X scRNA-seq。以3例健康供体和2例正常核型的MDS患者的BMMCs作为对照。
研究结果
Der(1;7)核型异常发生在造血的原始阶段，具有der(1;7)的HSC/HSPC仍保持其分化能力，但在淋巴细胞分化上表现出显著的损伤。
der(1;7) MDS患者存在两种不同类型的细胞亚群结构：一种是仅存在der(1;7)异常的患者[der(1;7) sole]，另一种是der(1;7)与8号三体并存的患者，这两种类型的细胞在分化倾向上存在显著差异，8号三体阳性细胞表现出HSC-MEP偏向，而仅有der(1;7)的组则表现为HSC-GMP偏向。
鉴于在淋巴细胞中缺乏der(1;7)，该研究对所有非淋巴细胞亚群进行了差异分析。结果显示，携带der(1;7)的细胞显示出1q上基因的表达增加，以及7q上基因的表达减少。通路富集分析显示，der(1;7) MDS表现出由干扰素和IL-6信号通路主导的炎症通路上调，尤其在HSC亚群中，同时表现出与代谢相关通路的下调。同样，在der(1;7)患者外周血中检测到的促炎因子IL-6和IFN-γ的水平显著高于其他MDS患者。
最后，研究使用“multinichenetr”预测各种促炎因子的活性，发现仅IFN-γ在der(1;7)中显著上调，提示IFN-γ可能是der(1;7)相关免疫失调的关键介导因子。且sAML阶段IFN-γ相关通路持续上调，提示IFN-γ介导的慢性炎症也可能促进der(1;7) MDS的疾病进展
研究结论
该研究通过单细胞转录组分析，揭示了der(1;7)患者中不同的造血模式，并表征了以增强的IFN-γ信号为标志的独特免疫失调特征，为这一染色体异常的发病机制提供了新的见解。
伴der(1;7)异常的MDS逐渐受到大家关注，有研究报道此类核型具有成为独立亚型的潜力(Blood. 2024)。该研究首次通过单细胞测序揭示了der(1;7) MDS的分子特征：阐明了两种不同细胞亚群模式（单纯型和伴+8型）的分化倾向差异，发现IFN-γ介导的炎症反应在疾病发生发展中的关键作用。研究结果为该核型异常作为独立亚型提供了分子水平的支持证据，同时也为优化治疗策略提供了新的思路。
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