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浸润性乳腺癌患者是否应行全面基因检测？

11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

约5%~10%的乳腺癌患者携带遗传性乳腺癌易感基因（BCSG）胚系致病性或可能致病性变异（GPV）^[1]，这可改变治疗决策，但是依据传统基因检测标准可能漏掉这些病例。近日，一项研究评估了不同乳腺癌患者GPVs的发生率和临床病理学相关性，为乳腺癌患者基因检测推荐提供依据^[2]。【肿瘤资讯】梳理文章精华如下，以飨读者。

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研究背景

5%~10%的乳腺癌女性携带胚系GPV^[1]。随着基因检测价格下降，降低基因检测标准的压力增加。目前遗传咨询和基因检测还不及时，有学者认为应向更为广泛的乳腺癌患者群体提供基因检测，以供患者进行专业咨询，并对其家庭成员进行适当随访。为明确全面基因检测的可行性和明确最佳选择标准，在原发性浸润性乳腺癌女性患者中开展一项横断面多中心研究，确定BRCA1，BRCA2，PALB2（B1B2P2）和其他BCSGs GPVs的发生率。

研究方法

入组18岁以上病理学确诊的首诊Ⅰ~Ⅳ期乳腺癌患者，除外乳腺癌个人史超过6个月、原位癌、既往曾行基因检测评估遗传性乳腺癌或卵巢癌及无中心病理评估的患者。入组患者行遗传咨询，包括三代亲属和自我报告种族和民族血统。进行2套基因检测，第1类为必检基因B1B2P2和3个最可能影响治疗的基因；第2类为14个基因中的最佳检测基因——ATM，BARD1，BRIP1，CDH1，CHEK1，MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，PTEN，RAD51C，RAD51D，STK11和TP53。收集患者及基因检测信息，明确GPVs的独立相关因素。

研究结果

共805例患者行遗传咨询，其中729例（90.6%）行咨询后进行基因检测。729例患者中，659例（90.4%）选择接受第1和第2套检测，70例（9.6%）患者选择接受第1组检测，仅检测B1B2P2。

队列特征

729例患者中，中位诊断年龄53岁，477例（65.4%）为白人或欧洲种族，54例（7.4%）为德系犹太人，167例（22.9%）为法国-加拿大种族。49例（6.7%）具有一级或二级亲属诊断卵巢癌伴或不伴乳腺癌家族史，297例（40.7%）具有一级或二级亲属诊断乳腺癌伴或不伴卵巢癌家族史。共214例（29.4%）患者达到传统风险为基础的基因检测标准，也即基于诊断年龄，家族史和高风险先辈的标准。

基因检测结果

53例（7.3%）患者发现44中BCSGs的GPVs，包括39例（5.3%）B1B2P2和15例（2.1%）其余14基因的6个（ATM，BARD1，BRIP1，CHEK2，RAD51D和STK11）。1例患者BRCA1和CHEK2均存在GPV。98例（13.4%）患者具有意义不明变异。

659例接受所有17个基因检测的患者中，35例（5.3%）携带B1B2P2 GPV，14例（2.1%）携带1个ATM，BARD，BRIP1，CHEK2，RAD51D或STK11 GPV。值得注意的是，检测ATM，BRCA1，BRCA2，CHEK2和PALB2可发现所有GPVs中的93%。携带B1B2P2 GPV的患者较携带的患者更年轻（中位年龄，42岁 vs 53岁[第1队列]和58岁[第2队列]，P=0.03），更多卵巢癌家族史（20.2% vs 5.6%[第1队列]和14.3%[第2队列]，P=0.02），并更倾向于具有高级别疾病（65.7% vs 28.9%[第1队列]和28.6%[第2队列]，P＜0.001）和TNBC（51.4% vs 13.1%[第1队列]和7.1%[第2队列]，P＜0.001）。相反，第2组基因检测具有GPVs的患者具有较高激素敏感乳腺癌（71.4%）可能性，和不携带者类似（68.5%）。总的说来，12/35例（34.3%）B1B2P2携带者和12/14例（85.7%）第2组GPV携带者未达到传统风险为基础的基因检测标准，而非携带者中440/610例（72.1%）未达到传统标准（P＜0.001）。

GPVs相关临床因素

单变量分析中，年轻，卵巢癌家族史，组织学，组织学级别，生物学亚型，肿瘤大小和分期和第1组B1B2P2显著相关。小于40岁，40~49岁，50~59岁患者中B1B2P2阳性比例分别是18.2%，5.1%和2.6%（P＜0.001）。112例TNBC患者中，22例（19.2%）为B1B2P2阳性，而ER+/ERBB2-患者仅有14/487例（2.9%），ERBB2+患者中为3/130例（2.3%）（P＜0.001）。在40岁前诊断TNBC的患者，41.7%携带B1B2P2 GPV，40~49岁则降至29.4%，50~59岁为13.8%，60~69岁和超过70岁均为7.1%。

多变量分析中，年龄，卵巢癌家族史，组织学级别和生物学亚型依旧和B1B2P2独立相关。和50~59岁患者相比，诊断乳腺癌时小于40岁的患者携带B1B2P2 GPV的可能性增加6.8倍（OR 6.83，95%CI 2.22-20.90）。和没有癌症家族史的患者相比，具有卵巢癌家族史的患者可能性增加近10倍（OR 9.75，95%CI 2.65-35.85）。组织学高级别将B1B2P2 GPV可能性增加68%（OR 1.68，95%CI 1.05-2.70）。和ER+乳腺癌及ERBB2-乳腺癌相比，TNBC将B1B2P2 GPV可能性增加3倍（OR 3.19，95%CI 1.20-8.43）。

659例行第2组基因检测的患者中，没有特定临床因素和ATM，BARD1，BRIP1，CDH1，CHEK1，MLH1，MSH2，MSH6，PTEN，RAD51C，RAD51D或TP53相关。但是研究效力不足以发现人口学或临床特征和这些基因GPVs的相关性。

研究讨论

由于目前基因服务不能满足检测需求，新的基因检测模型正在涌现并逐步成为主流。但是是否所有浸润性乳腺癌患者均应进行BCSGs早期基因检测的问题尚未解决。这项大型横断面研究纳入729例乳腺癌女性患者，发现53例（7.3%）携带BCSG GPV，包括5.3%携带B1B2P2 GPVs。和预期一致，多变量分析发现临床因素和3个主要BCSGs（BRCA1，BRCA2和PALB2）显著相关，包括诊断时小于40岁，TNBC，卵巢癌家族史。如果想要发现3个基因所有GPVs的95%，可以对所有小于50岁，所有TNBC和所有具有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者行检测，需要行543次检测。简化后，对所有TNBC或65岁以下诊断乳腺癌的患者行检测可发现92.3%的B1B2P2患者，需要行634次检测。而如果进队70岁以下患者行检测具有相同的检出率，但是检测次数最高（n=673）。
研究显示检测仅5个中高风险基因（ATM，BRCA1，BRCA2，CHEK2和PALB2）可发现全部GPVs中的93%，提示包含已知中高危基因的检测组套可发现大多数相关GPVs，而更大型组态可能增加未知意义的变异检出率。

研究局限性

研究在不同年龄、种族和民族女性中探索了GPVs分布的相对完整信息，最大限度消除偏倚。但是由于疫情影响，及时完成项目存在挑战，因此入组也相应调整，第2阶段仅入组70岁以下新诊断的患者，但TNBC患者不考虑年龄。尽管第1阶段和调整后的第2阶段入组的525例和204例患者无显著临床差异，但70岁以上患者分别占比10.7%和3.4%，并由于70岁以上患者富集TNBC，导致在70岁以上女性中高估GPV发生率。

研究结论

这项横断面研究中，7.3%的患者具有BCSG GPV，5.3%的患者为B1B2P2阳性。结果和相关研究^[3]提示应对所有在50岁前诊断浸润性乳腺癌，TNBC和/或双侧乳腺癌和男性乳腺癌患者行基因检测。未达到这些标准的受累女性应进行医学遗传服务进行准确评估。随着基因检测发展，公费基因检测项目需要评估临床状况下的获益和成本效应。

参考文献

[1] Beitsch PD, et al. Underdiagnosis of Hereditary Breast Cancer: Are Genetic Testing Guidelines a Tool or an Obstacle? J Clin Oncol. 2019;37(6):453-460.

[2] Rezoug Z, et al. Universal Genetic Testing for Newly Diagnosed Invasive Breast Cancer. JAMA Netw Open. 2024;7(9):e2431427.

[3] De Silva DL, et al. Universal genetic testing for women with newly diagnosed breast cancer in the context of multidisciplinary team care. Med J Aust. 2023;218(8):368-373.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147392

过期日期：2025-11-22

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-yu

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随着基因检测发展，公费基因检测项目需要评估临床状况下的获益和成本效应。

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