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【前沿进展】从TMB角度看早期肺鳞癌和腺癌肿瘤异质性对生存结局的差异化影响

2024年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着精准医疗理念的普及和分子生物标志物的发现，NSCLC的治疗策略已从传统的“一刀切”转变为基于个体基因特征的个体化治疗。肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤异质性（ITH）作为重要的分子生物标志物，在NSCLC的预后评估和治疗选择中日益受到关注。TMB定义为肿瘤中体细胞突变的数量，ITH则反映了肿瘤在基因、蛋白或细胞水平上的多样性，但在某些非小细胞肺癌（NSCLC）亚型中缺乏明确的临床相关性。TMB和ITH已被联合用于预测黑色素瘤患者的预后，通过整合这两种分子生物标志物，可以识别出可能从现有和即将推出的免疫疗法（IO）中受益的患者亚群。美国西北大学Young Kwang Chae教授团队评估了ITH-TMB动态如何影响NSCLC的两种主要组织学亚型——鳞状细胞癌（LUSC）和腺癌（LUAD）的预后，研究成果发表在《肺癌转化研究》（TLCR）杂志上。

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研究方法

研究纳入经组织学确诊的362例 LUSC 患者和379例LUAD患者。所有患者均接受手术切除，并具有完整的临床病理资料和分子检测数据。根据组织学类型（LUSC与LUAD）和分子生物标志物（TMB 和 ITH）进行分层，并评估临床结果的差异。

研究结果

LUSC与LUAD的预后差异

在LUSC患者中，高ITH与较长的无进展生存期（PFS）相关（中位PFS：21个月对比14个月，P=0.01）。这意味着在LUSC中，肿瘤的遗传和表观遗传多样性较高可能与更好的预后相关。

相反，在LUAD患者中，高ITH与较短的PFS相关（中位PFS：15个月对比20个月，P=0.04）。这表明在LUAD中，ITH较高可能与较差的预后相关。

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TMB的调节作用

在相同阈值时，LUSC和LUAD组中高TMB患者的ITH高低趋势与低TMB组观察到的趋势相一致。然而并未达到统计学显著水平。值得注意的是，在所有比较中，新抗原负荷均未显示出统计学差异，但与TMB存在相关性。在LUSC和LUAD中，ITH与预后的关系主要受低TMB水平驱动。因此，后续的分析主要聚焦于这一亚组。

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驱动基因突变和TME

研究还比较了ITH高和低组别之间的驱动基因突变，结果发现不同组织学亚型中驱动突变的分布存在差异。在LUSC中，LTHI组预测到五个驱动基因，LTLI组预测到四个，其中NFE2L2在两个组中均有出现。在LUAD中，LTHI组预测到KRAS和EGFR两个驱动基因，LTLI组则预测到包括KRAS、BRAF和EGFR在内的五个驱动基因。

为了探究驱动基因对ITH、TMB和临床结局关系的影响，研究在去除EGFR突变患者后进行了生存分析。结果显示，LTLI组的PFS显著长于LTHI组，表明在LTHI组中，EGFR可能对延长生存期有益。图片17-4.png

免疫细胞富集分析

单样本基因集富集分析（GSEA）在LUSC和LUAD中均发现了几种具有统计学意义的富集和耗竭的细胞类型。在LUSC LTHI组中，CD8+ T细胞和2型辅助性T细胞（Th2细胞）呈现富集状态，而细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）和程序性死亡细胞受体1（PDCD1，也称为PD-1）的表达则有所降低。相反，在LUAD LTHI组中，CD8+ T细胞和1型辅助性T细胞（Th1细胞）呈现耗竭状态，而B细胞则呈现富集状态。

研究结论

结果表明，在早期NSCLC患者中，ITH和TMB对生存结果有显著影响，且这种影响在不同组织学亚型中表现出差异性。LUSC中ITH高可能预示着更好的预后，而LUAD中则相反。此外，无论ITH状态如何，CD8 T细胞在表现更好的患者亚组中富集，提示ITH可能通过影响TME和免疫细胞浸润来影响预后。

这些发现为理解ITH在NSCLC中的临床意义提供了新的视角，并为未来个体化治疗策略的发展奠定了基础。尽管目前ITH在临床实践中的角色尚不明确，但本研究结果强调了进一步研究ITH在不同组织学亚型中预后影响的重要性，并为未来研究提供了重要的参考依据。

参考文献

Fridland S, Kim HS, Chae YK. Differential impact of intratumor heterogeneity (ITH) on survival outcomes in early-stage lung squamous and adenocarcinoma based on tumor mutational burden (TMB). Transl Lung Cancer Res. 2024 Jul 30;13(7):1481-1494. doi: 10.21037/tlcr-24-226. Epub 2024 Jul 17. PMID: 39118891; PMCID: PMC11304137.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-146324

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Julian