2024年12月7日~10日，第66届美国血液学会（ASH）年会将在美国圣地亚哥隆重召开。作为全球血液学领域最具影响力的学术盛会之一，本届年会将发布超过7900项最新研究成果，涵盖血液学各个领域的前沿进展。研究内容涉及基础研究、临床试验及转化医学等多个关键领域。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授及其团队专家，就骨髓增生异常性/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）、急性髓系白血病（AML）的基因突变与分子机制等基础研究部分进行了筛选与点评，内容如下。
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
社会兼职：
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委兼MDS工作委员会副主任委员
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
浙江省医师协会血液科医师分会常委兼MDS/MPN学组组长
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医师协会临床精准医疗专委会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在J Clin Invest,JHO,Leukemia,Sci Adv,AJH,Haematologica,EJC, Infect等SCI期刊70余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。
Abstract 343：剪接因子突变型髓系肿瘤中错误剪接衍生的新抗原和同源 T 细胞受体
标题：Mis-Splicing Derived Neoantigens and Cognate T Cell Receptors in Splicing Factor Mutant Myeloid Neoplasms
类型：oral
作者：
时间：Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM
研究背景
RNA 剪接因子突变是 MDS 中最常见的一类遗传变异，在 AML 中也很普遍。这些突变以高度序列特异性的方式在患者和癌症类型中引起反复的剪接变化。研究假设这些异常剪接变化的一部分会产生可以被识别的新抗原，那么这些新抗原就可以作为基于T细胞的免疫疗法的潜在靶点。
研究方法
研究分析了来自五组髓系白血病患者的 RNA 测序数据集，这些患者存在SRSF2突变（n=107）、ZRSR2突变（n=33）或无剪接因子突变（n=837）。研究者使用计算机翻译了每种肿瘤特异性 mRNA亚型，并验证了它们可以与HLA-I结合。最后，研究选择了由突变体 SRSF2 产生的 56 种候选肿瘤新抗原和由突变体 ZRSR2 产生的 19 种候选肿瘤新抗原进行进一步的体外研究。
研究结果
对数据集的分析发现错误剪接的 mRNA 亚型在SRSF2或ZRSR2突变患者中持续产生，但在健康骨髓和其他14种正常组织中表达极少。体外实验证实了一种来源于SRSF2突变诱导的CLK3第4外显子跳跃产生的肽段会产生新抗原，在HLA-I上呈递并且具有免疫原性。随后，研究者从两个健康供体中鉴定出 11 种不同的TCR克隆型。用这些 TCR 转导的原代人类T细胞表现出对表达CLK3新抗原的HLA-A*02:01+白血病细胞以及携带 SRSF2 突变细胞的显著的特异性杀伤。
研究结论
研究确定了一系列由白血病相关RNA剪接因子 SRSF2 和 ZRSR2 突变诱导的新抗原。体外验证了这些新抗原在HLA-I上呈递并且具有免疫原性。研究还发现了对已识别的新抗原有反应性的T细胞受体 (TCR)，并证明将这些 TCR 引入原代人类 T 细胞会重定向 T 细胞以选择性消除白血病细胞。
近年来，对肿瘤新抗原的研究快速发展，使将具有高度免疫原性的肿瘤新抗原作为治疗靶点成为可能，但如何加以利用转化为有效的临床治疗手段仍需进一步探索。该研究针对髓系肿瘤错误剪接引发的新抗原进行了分析和验证，证明因为错误剪接事件引起的新抗原可以在HLA-I上呈递并且具有免疫原性，并发现了对这些新抗原具有反应的TCR，为不同基因背景患者的精准治疗提供了可能。
Abstract 344：MDS相关的SF3B1突变通过破坏介质激酶模块组件CDK8促进异常的造血细胞命运选择
标题：MDS-Associated SF3B1 Mutations Promote Aberrant Hematopoietic Cell Fate Choice By Disrupting Mediator Kinase Module Component CDK8
类型：oral
作者：
时间：Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM
研究背景
体细胞SF3B1突变在克隆性髓系疾病（如MDS）发病的早期即可出现。研究表明，SF3B1突变使造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 偏向髓系谱系并损害终末红细胞成熟。然而，突变体SF3B1与 HSPC 中的细胞命运选择之间的直接机制联系尚未确定。最近的一项研究表明，突变体SF3B1通过受损的转录延伸和 RNA 聚合酶 II（Pol II）加工性来改变转录。鉴于转录调节因子在调节谱系特异性基因表达程序和 HSPC 中的细胞命运决定方面发挥着核心作用，因此研究假设突变体SF3B1促进核心转录调节因子的异常剪接，进而破坏基因调控网络并驱动造血分化偏向。
研究方法和结果
首先对来自SF3B1突变型 MDS 患者样本和细胞系的公开和未发表的 RNA 测序数据进行了荟萃分析，重点关注具有已知转录调控作用的基因的可变剪接分析。发现SF3B1突变与 CDK8（介导激酶模块的核心亚基）的抑制有关。突变型SF3B1作用于CDK8外显子8的典型剪接位点导致其降解。接下来，通过将靶向CDK8（CDK8 KD）或非靶向（NTC）的shRNA表达到人类 CD34+ HSPC中，然后进行功能测定，评估了CDK8缺失的生物学后果。体外集落形成单位 (CFU) 和分化试验发现，CDK8 KD HSPC 产生的集落数量、髓系集落和 CD13+ CD14+髓系细胞的百分比相对于 NTC HSPC 有所增加。最后，为了在体内证实这种表型，将CDK8 KD或NTC HSPC异种移植到免疫缺陷小鼠体内。与对照组相比，CDK8 KD HSPC 受体小鼠的人类细胞嵌合率降低了14倍，外周血中成熟髓系细胞的百分比有所增加。此外，与对照组 HSPC 相比，这些小鼠的骨髓细胞减少，的髓系和粒细胞-单核细胞祖细胞的百分比较高，CD117 强度增加了4倍，这表明 CDK8 KD 使 HSPC强烈偏向髓系谱系，而牺牲了长期干细胞和植入潜力。为了确定 CDK8 如何调节 HSPC 转录模式，研究对用CDK8或NTC shRNA处理的CD34+ HSPC进行了转录组分析。CDK8 KD HSPC 的HSPC稳态基因（例如ID1、ID3、JUN、FOS）表达降低，而与髓系分化（例如CD14、CECAM6、S100A8）和癌变（例如CD24）相关的基因表达增加。在MDS患者中也观察到基因组失调情况，这表明SF3B1突变的影响部分是通过 CDK8 缺失介导的。
研究结论
研究发现CDK8是SF3B1突变型MDS中HSPC稳态和细胞命运决定的重要调节因子。CDK8 耗竭不仅会降低适应性并使 HSPC 偏向髓单核细胞谱系，而且还会使小鼠模型出现与SF3B1突变型MDS一致的表型。
SF3B1突变是一种常见于多种癌症的基因突变，在MDS中已经被列为一种独特的亚型，但是SF3B1突变在疾病进展中的作用和具体的机制仍不明确。本研究通过对MDS患者的样本进行分析，确定了SF3B1突变会对CDK8的水平产生影响，从而使HSPC偏向髓系谱系，并损害终末红细胞的成熟。此外，研究还发现CDK8缺失会影响HSPC许多基因的表达水平，这与前述的结论相互印证。总之，该研究将SF3B1突变事件与造血分化偏差联系起来，可能为MDS提供新的治疗靶点。
Abstract 345：线粒体转录翻译冲突导致剪接因子突变型骨髓增生异常综合征中无效红细胞生成和疾病进展
题目：Mitochondrial Transcriptional-Translational Conflict Contributes to Defective Erythropoiesis and Disease Progression in Splicing Factor Mutant Myelodysplastic Syndromes
类型：oral
作者：
时间：Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM
研究背景
SF3B1是骨髓增生异常综合征（MDS）中最常见的突变剪接因子，特别是在环形铁粒幼细胞型MDS中。尽管已知SF3B1突变的高频率，但其在疾病进展及无效红细胞生成中的具体作用仍不清楚。
研究方法
首先，研究根据修订版 MDS 国际预后评分系统对 3 名低风险 MDS 患者和 3 名高风险 MDS 患者的骨髓来源 CD34+ HSPC 进行了单细胞 RNA 测序和单细胞基因分型。随后构建了具有SF3B1 K700E突变和SF3B1野生型的MDS患者来源的可诱导多能干细胞（iPSC）系，用来比较突变与野生型细胞的差异。最后进行多组学分析，联合RNA测序和核糖体测序，评估基因转录与翻译效率的变化。
研究结果
分析结果表明，在低危MDS中SF3B1突变细胞主要集中于红系分化路径；而在高危MDS中，这些细胞则积累于未成熟髓系群体。SF3B1突变细胞表现出线粒体膜电位和质量增加，同时DNA拷贝数显著下降，活性氧（ROS）水平升高，表明突变细胞出现了线粒体功能障碍。通过HSPC的RNA-seq和Ribo-seq获得的翻译效率显示，在SF3B1 K700E细胞中，核事件：激酶和转录因子激活的得分较高，但核糖体生物合成和线粒体翻译的得分较低，这表明在SF3B1突变细胞中转录激活且翻译不平衡。此外，基因集富集分析显示PI3K-Akt（mTOR上游）信号通路在SF3B1突变的HSPC中被激活。在此基础上，研究筛选了数种可能改善贫血的药物，发现雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）可以改善SF3B1 K700E iPSC中的红细胞分化，甚至达到正常水平，但在WT iPSC中没有观察到这种效果，这意味着雷帕霉素对SF3B1突变具有特异性。
研究结论
SF3B1突变通过线粒体转录与翻译的异常调控，导致无效红细胞生成并促进MDS疾病进展。mTOR抑制剂（如雷帕霉素）显示出改善红细胞生成的潜力，但其临床应用价值需进一步验证。
该研究通过多组学分析揭示了SF3B1突变导致的线粒体转录翻译失衡在MDS中的关键作用，明确了其对无效红细胞生成及疾病进展的贡献，并为mTOR抑制剂作为潜在治疗策略提供了重要启示。
Abstract347：双等位基因 DDX41 突变对造血产生阶段特异性影响促进疾病发生
标题：Bi-Allelic DDX41 Mutations Exert Stage Specific Effects on Hematopoiesis to Promote Disease
类型：oral
作者：
时间：Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM
研究背景
在DEAD-box解旋酶41（DDX41）的胚系突变是髓系恶性肿瘤中最常见的遗传易感因素，占急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）病例的约4%。在AML/MDS的病例中，有50%会出现另一拷贝的DDX41体细胞突变。然而，DDX41胚系/体细胞等位基因双突变（g/s突变）的检测水平始终较低，其致病机制仍不清楚。
研究方法
研究使用骨髓中纯化的HSC提高DDX41 胚系/体细胞双突变的检测率，并开发了RDM-Seq技术，结合单细胞RNA-seq、单细胞DNA-seq、细胞表面蛋白测量（Ab-seq）以及数据库中可识别的线粒体突变探究其致病的分子通路。
研究结果
对10例没有已知体细胞DDX41突变的患者HSC进行纯化后，在4/10（40%）患者中发现了隐匿的体细胞DDX41突变，说明这些突变在HSC中明显富集，与仅有胚系突变的病例相比，g/s突变病例Lin-CD34+CD38-细胞显著增多，提示分化早期阶段停滞。
通过对 scDNA-seq/Abseq，能够在造血分化过程中追踪 DDX41 g/s 突变克隆，结果显示它们占 HSC/MPP的 87%，在定向髓系祖细胞中的频率降至 45%，在粒细胞巨噬细胞祖细胞中的频率降至 14%，在巨核细胞/红系祖细胞中的频率降至 6%。并且，这些g/s 突变的细胞无法分化成任何成熟谱系，在小鼠体内也观察到了相同的现象。
此外，结合多组学分析，研究鉴定出g/s突变克隆特异的驱动突变，包括TP53 K132R和EZH2 G625R，这些突变仅在HSC/MPP中存在。还有两名患者的 DDX41 g/s突变细胞表现出启动子 H3K27me3 调控基因表达下降。
研究结论
该研究确定了DDX41g/s突变亚克隆，该亚克隆具有之前未描述的 EZH2 G625R 突变，位于 SET 域内高度保守的 GWG 基序处。这表明 DDX41 突变可能与 PRC2 介导的基因调控中的扰动协同作用，以促进 HSC 扩增。研究支持这样一种模型，即 DDX41生殖系和体细胞共突变驱动无法有效造血的HSC扩增，最终出现血细胞减少症，而扩增的DDX41 g/s突变型HSC则被检测为原始细胞。这可能解释了 DDX41 突变型疾病的临床特征，例如严重的血细胞减少症、低细胞 BM 和缺乏增生性 AML。
DDX41胚系突变是髓系恶性肿瘤中常见的遗传易感因素，占AML和MDS病例的约4%。对于需要造血干细胞移植的患者，识别DDX41胚系突变患者及家族供体对改善预后非常重要。本研究发现DDX41 g/s突变患者存在HSC分化早期阶段的停滞，导致无效造血的HSC扩增，最终导致MDS表型。同时指出，常规检查可能会错过DDX41 g/s 突变型克隆的检出，进一步分析这些患者的HSC有望提高对DDX41相关疾病机制的理解。
Abstract 348： microRNA (miR)-142 缺陷促进克隆性髓系疾病转化为急性髓系白血病
标题：Deficit of microRNA (miR)-142 Promotes Transformation of Clonal Myeloid Disorder into Acute Myeloid Leukemia (AML)
类型：oral
作者：
时间：Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM
研究背景
AML预后不良的群里包括存在前期克隆性造血疾病（ACHD）（如髓系增生性肿瘤（MPNs）、骨髓增生异常综合征（MDSs）、慢性髓单核白血病（CMML））并转变为继发性白血病（sAML）的患者。这些患者的预后明显比新发AML 患者更差，因此经常被排除在有希望的临床试验之外。因此，为了改善sAML患者的预后，需要对sAML转化机制进行更加深入的研究。
miR-142是一种microRNA （miRNA），能够下调靶标mRNA，进而影响其编码的蛋白质。miR-142位于17号染色体的q22带，最初转录为pri-miR-142，最终成熟为两种不同的miRNA，即miR-142-3p和miR-142-5p（以下统称为miR-142）。有报道指出，miR-142有调节造血作用，并参与T细胞、NK细胞和树突状细胞的分化与激活。miR-142的突变或下调在AML、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病中均有报道。
该研究小组前期报道了miR-142表达下调导致处于慢性期的慢性髓系白血病在小鼠模型中转化为急变期（Nat Commun 2023；PMID：37658085）。本研究旨在探究miR-142的缺失是否也介导了其他髓系增生性肿瘤的sAML转化。
研究方法
将Mir142-/-小鼠与Flt3-ITD基因敲入（Flt3ITD/ITD）小鼠交配，构建miR-142基因敲除的MPN小鼠模型；将Mir142-/-小鼠与NHD13小鼠交配，构建miR-142基因敲除的MDS小鼠模型，观察小鼠发病情况、生存情况以及免疫细胞的比例变化。
研究结果
在MPN 小鼠模型中，Mir142+/+ Flt3ITD/ITD小鼠仅发展为MPN，没有进展为AML（中位生存期：大于630天），但Mir142-/- Flt3ITD/ITD小鼠发展为AML，生存期显著缩短（中位生存期：304天）。将Mir142-/- Flt3ITD/ITD小鼠骨髓Lin-Sca-1+c-Kit+细胞（LSK）移植到同种异体受体小鼠中，同样表现出侵袭性AML表型，小鼠生存期仅30天。提示供体小鼠髓系增生性肿瘤克隆性造血干/祖细胞（HSPCs）转化为白血病干细胞（LSCs）。
在MDS 小鼠模型中，Mir142+/+NHD13小鼠表现为全血细胞减少但无白血病爆发，而Mir142-/-NHD13小鼠快速进展为AML，表现为外周血WBC计数升高、贫血、血小板减少，脾肿大，骨髓30-90%白血病细胞，生存期显著缩短（中位生存期：117天 vs 未达到终点）。将Mir142−/−NHD13小鼠骨髓LSK细胞移植到同种异体受体小鼠中，Mir142+/+NHD13对照组小鼠相比，同样表现出较短的生存期（中位生存期：33天 vs 未达到终点）。
在miR-142缺失促进MPN/MDS HSPCs转化为侵袭性LSCs的机制方面，前期已有研究报道了miR-142缺失可促进线粒体氧化代谢，从而促进LSCs的扩增。本研究还发现，sAML小鼠的T细胞和NK细胞数量减少，抗白血病活性受到抑制（即增加自发性凋亡，减少细胞周期，减少细胞因子分泌，增加PD-1表达），这表明miR-142缺失在AML转化过程中削弱了免疫抗白血病监视。
研究结论
以上研究结果支持 miR-142缺陷在sAML转化中的关键作用，也支持使用miR-142模拟化合物进行可能的治疗干预，这些研究正在进行中。
存在前期克隆性造血疾病并转变为sAML的机制是多方面的，尽管此前已有长期研究，但仍未完全阐明。microRNA作为转录后调控的重要一环，在血液系统恶性肿瘤的进展中有不可或缺的作用，本研究证实了miR-142缺失可促进白血病干细胞增殖并损害了T细胞和NK细胞的抗白血病免疫监视，导致MPN/MDS向继发性白血病转化，是未来骨髓增殖性肿瘤治疗的潜在靶点。
Abstract 3192： TET1驱动骨髓增生异常综合征（MDS），并成为一个有前景的治疗靶点
题目：TET1 Drives Myelodysplastic Syndromes and Represents a Promising Therapeutic Target
类型：poster
作者：
时间：Sunday, December 8, 2024: 6:00 PM-8:00 PM
研究背景
TET家族蛋白（TET1、TET2、TET3）是DNA去甲基化的关键酶，参与调控基因表达的表观遗传机制。在MDS中，TET2突变较为常见，但TET1的具体作用尚未明确。
研究方法
首先，该研究利用多个基因数据库，比较健康人群与MDS患者的TET1表达水平。接下来，通过体内和体外实验评估TET1在MDS中的作用。最后，使用小鼠模型对TET1体内功能进行验证。
研究结果
对数据库的分析显示，不同 MDS 亚型中 TET1 表达水平显著且持续增加，表明 MDS 中高 TET1 表达具有很强的临床相关性。体外实验则表明，TET1 的消耗显著抑制了细胞生长、增殖、细胞周期和集落形成能力，同时促进了 MDS-L 细胞（从 MDS 患者建立的 MDS 干细胞系）的凋亡和髓系分化。有趣的是，TET1 的消耗可以通过恢复野生型 (WT) 和酶促突变体 (Mut) TET1 来完全挽救，这表明 TET1 在 MDS 中的功能并不依赖于其 DNA 去甲基化活性，这不同于其在其他癌症中的病理作用。此外，敲低TET1 能够极大地抑制小鼠体内MDS-L 细胞的植入，减轻了 MDS 综合征并延长了小鼠的生存期。进一步构建的TET1 mut小鼠模型则出现造血系统明显偏向髓系群体，外周血 (PB)、BM 和脾脏中的 B 细胞谱系明显减少，在小鼠中表现出典型的 MDS 样综合征。这些数据清楚地表明 TET1 过表达在体内驱动 MDS 。最后，为了测试 TET1 是否是 MDS 的有效治疗靶点，研究者使用TET1抑制剂在体内外治疗MDS。结果表明，TET1 抑制剂治疗显着抑制了 MDS-L 细胞的生长/增殖、细胞周期和集落形成能力，同时促进细胞凋亡、髓系分化，完全模拟了 MDS 中的 TET1 耗竭的表型，而并不影响正常人CD34+HSPC细胞的活力，表明其对MDS干细胞具有特定作用。与地西他滨对比，TET1抑制剂显著延长了小鼠的生存期，显示出与地西他滨相似的治疗效果。联合用药则进一步延长了小鼠的生存期，表明联合疗法在治疗MDS方面具有巨大潜力。
研究结论
研究揭示了 TET1 在 MDS 发病机制中的关键作用，并表明单独针对 TET1 以及特别是与地西他滨等其他药物联合使用代表了一种新颖且有前景的 MDS 治疗方法。
研究展望
未来需深入研究TET1在不同MDS亚型中的作用机制，并开发更加精准的治疗方案，为MDS患者提供个性化的治疗选择。
该研究明确了TET1在MDS中的致病作用及其高表达与疾病进展的相关性，验证了TET1抑制剂作为特异性治疗手段的潜力，特别是与去甲基化药物联合使用的显著协同效应，为MDS精准治疗提供了新的方向。
Abstract 3193：CHEK1异常剪接驱动U2AF1S34F突变型MDS的巨核细胞异常发育
题目：Aberrant Splicing in CHEK1 Is a Driver of Megakaryocytic Dysplasia in U2AF1S34F Mutant Myelodysplastic Syndromes
类型：poster
作者：
时间：Sunday, December 8, 2024: 6:00 PM-8:00 PM
研究背景
U2AF1突变是骨髓增生异常综合征（MDS）中的常见基因突变，显著影响mRNA剪接。巨核细胞（MK）发育障碍常与MDS患者的不良预后相关，但其分子机制尚不明确。
研究方法
本研究基于健康对照（n=5）、无任何剪接突变的 MDS（MDS WT，n=16）和具有U2AF1 S34 突变的 MDS（MDS S34 ，n=15）的骨髓单核细胞 (BMMNC) RNA-Seq 文件分析了可变剪接事件。使用过表达U2AF1 S34F的人类骨髓MK 和细胞系进行机制探索。最后通过靶向U2AF1突变导致的异常剪接的CHEK1基因改善MDS表型。
研究结果
在1208例MDS患者中，273例（23%）存在U2AF1突变，其中226例（83%）存在S34F/Y错义突变。病理观察发现MDS S34组MK直径较MDS WT组明显减小；骨髓涂片MK形态学分型也显示异常MK比例明显增高，其中小巨核细胞（直径<40μm，micro-MK）比例明显增高。此外，与 MDS WT相比，MDS S34具有更多的低倍性 MK（2N 和 4N 微 MK），而流式细胞术检测发现高倍性 MK（8N、16N、32N 和更高倍性的 MK）较少，这表明U2AF1 S34与MK多倍体化缺陷密切相关。与U2AF1WT细胞相比，U2AF1S34F细胞中CD41和vWF的平均表达量分别为0.52和0.24，这表明突变细胞相对不成熟，提示U2AF1S34突变将导致MK多倍体化发生障碍，并阻碍其成熟。
转录组数据显示，DNA生物合成过程途径相关基因的异常剪接主要在U2AF1 S34突变病例中富集。在MDS S34中，CHEK1的剪接发生明显改变，经典亚型（CHEK1-L）明显减少，非经典亚型（CHEK1 -S）明显增加。在MDS S34的单个CD41 + MK中（n=82），与不携带U2AF1 S34的患者（n=50）相比，CHEK1亚型发生了显著转换，RT-PCR证实了这一点。U2AF1 S34F过表达的 HEL 和 K562 细胞的免疫印迹显示 CHK1蛋白表达降低（分别为WT细胞的0.49和0.53倍）。此外，通过 shRNA 敲低CHEK1重现了U2AF1 S34F引起的MDS表型。有趣的是，虽然CHK1减少，但在K562、HEL和MDS S34的BMMNC中发现了更高水平的磷酸化CHK1。使用CHK1 抑制剂 Prexasertib 治疗后，过表达U2AF1 S34F的HEL和K562细胞的倍性水平显著增加。
研究结论
研究首次报道了U2AF1突变导致的细胞周期相关基因CHEK1出现异常剪接。在U2AF1 S34突变MDS中，CHEK1异构体转换导致CHK1异常磷酸化，可能阻滞细胞周期，损害MK多倍体化并阻止成熟。因此，CHK1抑制剂可以促进U2AF1 S34F突变型巨核细胞成熟，并可能成为MDS的一种新疗法。
该研究揭示了U2AF1S34F突变通过CHEK1异常剪接导致MDS中巨核细胞发育障碍的机制，并验证了CHEK1抑制剂在改善巨核细胞功能中的潜力，为U2AF1突变型MDS的靶向治疗提供了新的方向和临床依据。
排版编辑：肿瘤资讯-kaylee
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