2024年12月7日~10日，第66届美国血液学会（ASH）年会将在美国圣地亚哥隆重召开。作为全球血液学领域最具影响力的学术盛会之一，本届年会将发布超过7900项最新研究成果，涵盖血液学各个领域的前沿进展。研究内容涉及基础研究、临床试验及转化医学等多个关键领域。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授及其团队专家，就较低危骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）等的临床研究进展进行了筛选与点评，内容如下。
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
社会兼职：
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委兼MDS工作委员会副主任委员
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
浙江省医师协会血液科医师分会常委兼MDS/MPN学组组长
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医师协会临床精准医疗专委会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在J Clin Invest,JHO,Leukemia,Sci Adv,AJH,Haematologica,EJC, Infect等SCI期刊70余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。
Abstract 1007： Vibecotamab，一种CD3-CD123双特异性T细胞结合抗体，用于去甲基化治疗失败后的MDS或CMML和MRD阳性AML的II期研究的最新结果
标题：Updated Results from a Phase II Study of Vibecotamab, a CD3-CD123 Bispecific T-Cell Engaging Antibody, for MDS or CMML after Hypomethylating Failure and in MRD-Positive AML
作者：
类型：ORAL
时段：Monday, December 9, 2024: 5:30 PM
研究背景
白血病干细胞比正常造血干细胞高表达CD123。因此，CD123在包括AML、MDS和CMML在内的髓系肿瘤中是一个有吸引力的治疗靶点。Vibecotamab是一种CD3-CD123双特异性抗体，对复发/难治AML(尤其是低原始细胞)具有临床活性。
研究目的
本研究评估了vibecotamab在其他低原始细胞疾病中的疗效：HMA治疗失效后的MDS、CMML和MRD+ AML。
研究方法
①研究对象：HMA治疗失败的MDS (IPSS-R 中危或高危)或CMML (CMML-1或CMML-2)，或者处于第1次或第2次形态学缓解且流式细胞术检测MRD水平≥0.1%的AML患者。要求异常髓系母细胞CD123表达≥20%。②给药方式：Vibecotamab在第1周期的第1天(0.43µg/kg)、第3天(0.75µg/kg)、第5天(1.1µg/kg)和第8天(1.7µg/kg)按递增剂量静滴，之后每周1.7µg/kg剂量静滴。以28天为1周期，接受最多4周期治疗。③主要终点：MDS/CMML队列的缓解率(CR + mCR + PR + HI + 临床获益)和AML MRD队列的MRD阴性率。
研究结果
纳入37例患者 (19例MDS/CMML，18例AML MRD)。在MDS/CMML队列(16例MDS，3例CMML)中，9例(47%)既往接受过≥2线治疗，11例(58%)既往接受过维奈克拉治疗，2例(11%)既往接受过SCT。11例(69%)MDS患者为IPSS-R HR或VHR。表达CD123的原始细胞的中位百分比为78%。在19例MDS/CMML患者中，根据IWG 2006标准，13例(68%)有应答，12例(63%)达到mCR， 1例(5%)达到HI。16例MDS患者中，9例(56%)获得mCR，其中4例(31%)同时获得HI，1例(6%)仅获得HI。根据IWG 2023 MDS标准，9/16例MDS患者(56%)达到CR和有限的计数恢复 (CRL)。8例伴TP53突变的MDS患者中4例(50%)发生CRL。3例CMML患者均获得mCR，其中2例同时获得HI。入组时基线BM blast ≥5%的17例患者中，12例(71%)达到mCR，伴或不伴HI。所有患者均在第1个周期后出现最佳应答。CD123表达程度与缓解可能性无关。13例应答患者中，2例持续缓解(6.4个月和11.4个月)，3例死亡，8例复发。8例复发中有6例(75%)发生在完成既定的方案治疗后。在缓解患者中，中位缓解持续时间为5.2个月，总生存期（OS）为10.3个月。
在AML MRD队列中，9例(50%)既往接受过≥2线治疗，15例(83%)既往接受过维奈克拉治疗，7例(39%)既往接受过SCT。14例(78%)有ELN 2022不良风险。表达CD123的原始细胞的中位百分比为84%，基线MRD为0.8%。18例AML MRD患者中，5例(28%)MRD转阴，均发生在1个周期后。在5例应答者中，4例有ELN不良风险，4例既往接受过维奈克拉治疗，3例既往接受过SCT， 1例有TP53突变，1例有inv(3)。应答组中位MRD为0.2%，无应答组中位MRD为1.4%(P=0.009)。CD123表达程度与缓解可能性无关。2例应答者分别在完成治疗后1.2个月和5.6个月后复发，3例仍处于MRD阴性状态(缓解持续时间：4.1、24.6和25.6个月)。没有患者因不良事件需要减量或退出研究。最常见的相关不良事件是输液反应：1级1例(3%)，2级22例(60%)，3级2例(5%)。骨髓抑制很小，这与之前关于vibecotamab的研究一致。
研究结论
Vibecotamab治疗低原始细胞的高危髓系肿瘤是安全有效的，HMA失败后，MDS/CMML的缓解率为68%，MRD阳性AML的缓解率为28%。在两个队列中，10例复发中有8例发生在完成方案治疗后。vibecotamab的临床活性以及无临床显著的骨髓抑制，为它与其他药物联合治疗AML、MDS和CMML提供了理论依据。
Vibecotamab是一种CD3-CD123双特异性抗体，对HMA治疗失败的MDS或CMML有较好的疗效，总缓解率较高；且对MRD阳性AML有一定的缓解率。Vibecotamab不良反应主要为输液反应，安全性较好，将来可以作为治疗MDS、CMML、AML的联合药物之一，有其应用前景。
Abstract 663： 地西他滨联合全反式维甲酸与地西他滨单药治疗MDS-EB：一项多中心随机对照试验
标题：Decitabine Plus All-Trans Retinoic Acid Versus Decitabine Monotherapy for Myelodysplastic Syndromes with Excess Blasts: A Multicentre, Randomized Controlled Trial
作者：
类型：ORAL
时段：Sunday, December 8, 2024: 5:00 PM
研究背景
HMAs是HR MDS的主要治疗方法。然而，DEC单药治疗的临床结果远不能令人满意，客观缓解率（ORR）为33%~55.4%，OS为17.7~22个月。一些临床研究报道，在DEC中加入全反式维甲酸(ATRA)可提高MDS和老年AML患者的应答率，延长生存期。我们的数据显示，ATRA通过激活RARα-Nrf2复合物增强DEC对MDS的细胞毒作用。这些发现表明，在首次治疗的患者中，ATRA加入DEC可能会产生协同作用，提高应答率。
研究目的
本研究在MDS-EB患者中进行了DEC和ATRA联合应用的研究。
研究方法
①研究对象：MDS-EB-1或MDS-EB-2的成年患者。②给药方式：患者1:1随机分组接受口服ATRA + DEC或DEC单药治疗，28天为1周期，计划治疗至少4个周期。治疗持续到疾病进展，出现不可接受的毒性，或患者决定退出试验。(1) ATRA + DEC联合用药组：DEC 20mg/m2 D1~5 IV+ ATRA 25mg/m2/d PO (每日分2次服用，前4周期为D1-D28用药，第5周期开始仅在D1~14用药)。(2) DEC单药组：DEC 20mg/m2 D1~5 IV。③主要终点：ORR(CR、PR、mCR、HI)，在4个治疗周期内评估疗效。次要终点：mCR、HI、OS、PFS。
研究结果
227例患者随机分为DEC+ATRA组(n=113)和DEC单药组(n=114)。中位年龄62岁；78名女性。MDS-EB-1有108例(48%)，MDS-EB-2有115例(52%)。ATRA组和DEC单药组的中位治疗周期数分别为4个和3个。ATRA组ORR为78% (86/110)，DEC单药组ORR为51% (58/113)(P<0.001)。ATRA组也有较高的CR率 (23% [25/110] vs 12% [14/1130]；P=0.042)、CR+mCR率 (72% [79/110] vs 49% [55/113]；P<0.001)、CR+PR+HI率 (48% [53/110] vs 34% [38/113]；P=0.027)。中位随访30.1个月时，ATRA组的PFS为14.9个月，而DEC单药组为10.5个月(P=0.032)。两组至AML转化的时间无差异(18.9个月 vs 15.8个月；P=0.221)，两组OS无差异(23.0个月 vs 19.3个月；P=0.137)。在ATRA组和DEC单药组中，血液学TRAEs的发生率分别为86%(94/110)和80% (90/113)(P=0.254)；非血液学TRAEs的发生率分别为35%(38/110)和23% (26/113)(P=0.057)。
研究结论
与地西他滨单药治疗相比，地西他滨联合ATRA治疗使MDS-EB患者的ORR更高，PFS延长。这种组合可能是MDS-EB患者的一种新的治疗选择。
此研究在前期试验的基础上，将地西他滨联合维甲酸与地西他滨单药进行随机对照，结果表明地西他滨联合维甲酸具有更高的ORR率、CR率和PFS。为MDS-EB患者临床广泛使用这两种常用药物的组合提供了循证学依据。
Abstract 661：口服地西他滨/Cedazuridine治疗MDS和TP53突变患者：来自II期和III期试验的倾向评分匹配分析
标题：Oral Decitabine/Cedazuridine in Patients with MDS and TP53 Mutations: A Propensity Score Matching Analysis from the Phase II and III Trials
作者：
类型：ORAL
时段：Sunday, December 8, 2024: 4:30 PM
研究背景
携带TP53突变的MDS患者预后较差。Decitabine/cedazuridine已被认为在TP53-mut MDS中有活性。
研究目的
本研究评估了Decitabine/cedazuridine在TP53mut MDS治疗中的疗效，这些药物曾在Ⅱ期和Ⅲ期研究中接受过治疗，并因此获得了FDA的批准。
研究方法
一项倾向得分匹配分析(n=180)。研究对象：采用WHO 2022分类，将患者分为三组：TP53 wt、TP53 single-hit和TP53 multi-hit。
研究结果
该研究共纳入180例患者，其中TP53突变73例(40.5%)，TP53 multi-hit 23例。TP53 multi-hit患者的复杂核型比例更高(69.5%)。与TP53 single-hit (3, IQR 1~5)或TP53 wt (4, IQR 3~6)相比，TP53 multi-hit的中位共突变个数(2.5, IQR 2~3)更少(P=0.002)。
1. 三组患者的CR率相似，但TP53 multi-hit患者缺乏应答的可能性相对较高，分别为39.1% vs 28% vs 27.1% (multi-hit vs single-hit vs wt, P=0.2)。由于病情进展，TP53 multi-hit患者相比TP53 single-hit和TP53 wt接受的治疗疗程数也更少，为5 vs 7.5 vs 9 (P=0.016)。TP53 multi-hit组患者较早丧失应答，中位应答时间为8.2个月，而TP53 single-hit组为13.2个月，TP53 wt组为15.1个月(P=0.1)。
2. TP53 multi-hit组的mOS为11.5个月， TP53 single-hit组为22.1个月， TP53wt组为31.7个月 (P<0.005)。中位随访时间为21.5个月，在4个月的阶段分析中，造血干细胞移植(HSCT)并没有导致生存率的提高。
3. 以年龄、ECOG表现状态、IPSS-R评分和TP53 VAF作为匹配特征，将47例使用Decitabine/cedazuridine治疗和47例单药静脉注射（IV）HMA治疗的MDS患者进行倾向评分匹配。Decitabine/cedazuridine的中位OS为13.1个月，而单药IV HMA的中位OS为8.0个月(P=0.047)。
研究结论
在携带TP53突变的MDS患者中，与传统的单药IV HMA相比， Decitabine/cedazuridine可提高生存率。
携带TP53突变的MDS患者预后较差，且缺乏有效的治疗药物。Decitabine/cedazuridine对 TP53多打击患者相较于单打击和野生型患者应答率更高，但会较早丧失应答，OS明显较短。倾向评分匹配分析表明，Decitabine/cedazuridine较HMA单药治疗TP53突变的MDS患者可获得更长的生存。
Abstract 664：基于低甲基化剂（HMA）治疗的反应对骨髓增生异常综合征/肿瘤（MDS）患者在基线临床-分子风险和移植状态下生存结局的影响：国际MDS联盟（icMDS）VALIDATE数据库的分析
标题：Impact of Response to Hypomethylating Agent-Based Therapy on Survival Outcomes in the Context of Baseline Clinical-Molecular Risk and Transplant Status in Patients with Myelodysplastic Syndromes/Neoplasms (MDS): An Analysis from the International Consortium for MDS (icMDS) Validate Database
作者：
类型：ORAL
时段：Sunday, December 8, 2024: 5:15 PM
研究背景
反应评估在临床实践和临床试验中被用于衡量HMA治疗MDS的效果。最近，临床反应标准（IWG 2023）和MDS的临床-分子风险评估（IPSS-M）相继发表。然而，目前仍不清楚在调整基线IPSS-M风险后，IWG 2023反应标准是否对总体生存期（OS）有独立影响。此外，IWG 2023反应标准与接受同种异体造血干细胞移植（allo-HCT）的患者和未接受移植患者的OS关系尚不明确。对于通过HMA治疗达到IWG 2023定义的完全缓解（CR）的患者，最佳移植时间对OS的影响也不清楚。本研究利用多机构国际MDS联盟（icMDS）的VALIDATE数据库，探讨这些问题。
研究方法
研究纳入了基线IPSS ≥1.5或IPSS-R >3.5的高危MDS患者，这些患者接受了HMA治疗。根据基线IPSS-M风险分为三组：极低/低/中低风险（VL+L+ML），中高/高风险（MH+H），和极高风险（VH）。使用IWG 2023标准评估治疗反应，并将其分为复合完全缓解（cCR）和无cCR两组。cCR包括完全缓解（CR）、CR等效（CRequ）、双系CR（CRbi）、单系CR（CRuni）和部分血液学恢复的CR（CRh）。
分析了在接受移植和未接受移植患者中，cCR对HMA治疗后OS的差异性影响，同时调整基线IPSS-M风险。最佳移植时间根据患者年龄和IPSS-M分类，参考Tentori等人（JCO 2024）的描述确定。接受allo-HCT的患者根据是否在最佳移植时间内完成移植进行分组。VALIDATE研究协议获得各中心伦理委员会的豁免、认可或批准，并由AbbVie提供独立资助。
研究结果
本研究共分析了762例MDS患者。患者确诊时的中位年龄为68岁（范围：19~95岁），64%的患者为男性。基线IPSS-M风险分布如下：VL+L+ML：110例（14%），MH+H：347例（46%），VH：305例（40%）。
患者接受的治疗包括：阿扎胞苷（azacitidine）单药治疗（52%），地西他滨（decitabine）单药治疗（21%），以及HMA联合治疗（如HMA+venetoclax，28%）。共有282例患者（37%）在HMA治疗中达到最佳反应（cCR）。所有患者的中位OS为18.7个月（95% CI：16.6~21.3个月）。
在未接受allo-HCT的患者（n=436，57%）中，达到cCR的患者OS显著优于未达到cCR的患者，无论其基线IPSS-M风险分组如何：VL+L+ML组：23.5个月 vs. 10.7个月，MH+H组：20.8个月 vs. 11.6个月，VH组：13.8个月 vs. 7.5个月。Cox回归分析显示，在调整基线IPSS-M风险后，cCR对OS具有独立影响（cCR vs. 无cCR：HR 0.60，95% CI 0.48~0.76，P<0.001）。
在接受allo-HCT的患者（n=326，43%）中，移植前通过HMA治疗达到cCR的患者，在调整基线IPSS-M风险后，其OS无额外获益（cCR vs. 无cCR：HR 1.00，95% CI 0.73~1.38，P=0.986）。
中位移植时间为6.7个月，34%的移植患者在最佳移植时间内完成了allo-HCT。在移植前通过HMA治疗达到cCR的患者中，最佳移植时间显著改善了OS（最佳 vs. 非最佳：HR 0.55，P=0.033）。
研究结论
基线IPSS-M风险和allo-HCT对OS有独立影响，而IWG 2023定义的cCR仅在未接受移植的MDS患者中对OS有独立效应。本研究的结果可能对临床实践产生影响：
1. 移植前未达到cCR不应影响allo-HCT的决策；
2. 如果临床情况和供者条件允许，可以直接进行allo-HCT，而无需先接受HMA治疗；
3. allo-HCT应尽可能在患者年龄和基线IPSS-M风险定义的最佳时间内完成。
本研究利用多机构国际MDS联盟（icMDS）的VALIDATE数据库进行分析，表明基线IPSS-M风险和allo-HCT对OS有独立影响，而IWG 2023定义的cCR仅在未接受移植的MDS患者中对OS有独立影响。因此，allo-HCT应尽可能在患者年龄和基线IPSS-M风险定义的最佳时间内完成。
Abstract 243：在骨髓增殖性肿瘤患者中，与高风险突变相比，TP53改变导致白血病转化风险增加和较差的生存期
题目：TP53 Alterations Confer Increased Risk of Leukemic Transformation and Worse Survival As Compared to High Molecular Risk Mutations in Patients with Myeloproliferative Neoplasms
作者：Shivani Handa, et al.
类型：ORAL
时段：Saturday, December 7, 2024: 2:30 PM
研究背景
TP53改变（TP53+）见于<5%的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPNs）患者，但更常见于加速/急变期（MPN-AP/BP） [Luque Paz D, et al 2020]。而低负荷TP53+（变异等位基因频率(VAF) <5%）的患者可能会多年保持稳定[Kubesova et al， 2018]；与非TP53+患者相比，TP53双等位基因缺失患者的进展风险较高[Li et al，2022]，总生存期（OS）较差[Rolles et al，2023]。然而，TP53异常并未被纳入目前使用的基于分子的预测模型（MIPSS或MIPSS70），也未与目前验证的高风险（high molecular-risk，HMR）突变（mutation，mut）进行比较。我们报告了迄今为止最大的TP53+ MPN患者队列的结果，并与HMR mut进行了比较，确定了进展为MPN-AP/BP的最高风险的VAF截断值。
研究方法
该研究回顾性分析了来自西奈山医院（Mount Sinai Hospital，MSH）和纪念斯隆·凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）的2583例MPN患者，并进行了至少一次二代测序（NGS）。研究从迈阿密大学西尔维斯特癌症中心（University of Miami Sylvester Cancer Center, UMiami）获得了另外一个队列（8例TP53+ MPN患者）。记录了患者的性别、MPN分型、诊断MPN的年龄、驱动基因突变、血栓病史等特征。此外，研究还记录了转化为MPN-AP/BP的日期、NGS检测的日期、突变和细胞遗传学数据以及生存状态。研究小组将多打击（multi-hit）TP53定义为存在=/>2 TP53mut, VAF > 50%或TP53突变+ 17p缺失。来自MSH的其他HMR突变患者队列（ASXL1、EZH2、IDH1/2、U2AF1、SRSF2，根据MIPSS70v.2）和来自MPN-Research Consortium Tissue Bank的非TP53 +患者队列作为对照。采用卡方检验和Kruskal-Wallis检验比较TP53单打击与多打击患者的临床特征。采用累积发生率函数和Kaplan-Meier法分别比较组间白血病转化和OS。采用最小样本量为总队列25%的连续VAF水平来确定最佳VAF截断值。
研究结果
在来自MSH和MSK的2583例MPN患者中，66例（2.6%）发现TP53突变。包括8例来自UMiami的额外病例，研究共分析了74例TP53+ MPN病例；40例单打击，34例多打击。诊断MPN的中位年龄为61岁，男性居多（60%）。在单打击和多打击队列中，驱动突变的分布相似，JAK2V617F是最常见的（58%），而11%的患者为三阴性。45例TP53+ 患者有血栓病史，TP53+ 组的静脉/动脉血栓发生率（21/45或46.7%）高于非TP53+ MPN组（18.5%，P= 0.0001）。多打击TP53+患者合并复杂核型的比例更高(79% vs. 24%单打击；P <0.001)。
检测TP53+时MPN的诊断分别为ET/PV（25.7%）、MF（44.6%）、MDS/MPN重叠综合征（6.8%）、MPN-U（2.7%）和MPN- AP/BP（20.3%）。TP53+患者有77%在转化为MPN-AP/BP之前检测到(21/34多打击；36/40单打击)，而剩下的在MPN-AP/BP诊断时被检测到。与单打击TP53+相比，多打击TP53+更可能转化为MPN-AP/BP；[65% vs 17.5%；HR=4.08 (1.71~9.71), P=0.0015]。与HMR-mut组相比，多打击(HR=2.41；P=0.004)，而不是单打击(HR=0.53；P=0.277) TP53+ MPN患者更可能转化为MPN-AP/BP。从突变检测开始，多打击（53.3%）和单打击（75%）TP53+患者的1年OS显著差于HMR-mut患者（98.8%，P=<.001）。切点分析发现VAF >36%转化风险最高（HR=3.08），此时P值最低（0.002）。
研究结论
与之前验证的HMR-mut相比，多打击TP53突变转化为白血病的风险显著增加，而多打击和单打击TP53-mut生存均较差，突出了TP53在MPN疾病进展中的重要性。
TP53突变在MPNs患者中很少见，但常见于MPNs加速期和急变期。与单打击TP53突变患者相比，多打击TP53突变患者更可能转化为MPN-AP/BP；且多打击和单打击TP53突变MPN患者生存均较差。在临床中TP53突变MPN仍是治疗的难点。
排版编辑：肿瘤资讯-kaylee
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